Hoidon kestävyys kroonisessa hepatiitti B:ssä hyvällä immuunivasteella

Kroonisen hepatiitti B:n (CHB) hoitoparadigma on muuttunut ottamalla käyttöön nukleosidianalogihoito (NA). Pitkäaikainen NA-hoito voi tukahduttaa viruksen replikaatiota, parantaa maksan histologiaa ja vähentää maksaan liittyvien komplikaatioiden ja kuolleisuuden riskiä. Suurimmalle osalle CHB-potilaista NA:t on otettava pitkäaikaisesti, koska hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) seropuhdistuman, CHB:n vakiintuneen hoidon päätetapahtuman, esiintyminen on harvinainen tapahtuma. Siitä huolimatta, kun HBsAg-seropuhdistuma on saavutettu, virologinen suppressio ja kliinisten tulosten paraneminen säilyvät lähes kaikilla potilailla hoidon lopettamisen jälkeenkin.

Toistaiseksi yritykset keskeyttää NA-hoito ennen HBsAg-seroclearancea ovat tuottaneet vaihtelevia tuloksia. Mitä tulee hepatiitti B e -antigeenin (HBeAg) negatiiviseen CHB:hen, aikaisemmat tutkimukset havaitsivat taudin uusiutumisen osuuden olevan 45–66 % hoidon lopettamisen jälkeen. Äskettäisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistui kolme Hongkongin instituuttia (mukaan lukien keskuksemme) ja 184 potilasta, havaittiin, että 48 viikon kumulatiivinen virologisen uusiutumisen osuus oli 91,4 %. Vaikka vaihtelut uusiutumistiheydissä voidaan selittää erolla tutkimuksen suunnittelussa ja päätepisteiden määrittelyssä, tärkeä tekijä, jolla voi olla roolia, on värvättyjen koehenkilöiden seerumin HBsAg-taso.

Seerumin HBsAg:n kvantifiointia on äskettäin suositeltu CHB:n sairauden seurannan merkkiaineena [10]. Alhaiset seerumin HBsAg-tasot liittyvät hepatiitti B -viruksen (HBV) hyvään immuunijärjestelmään, ja seerumin HBsAg-tasot 100-200 IU/ml ennustavat mahdollista HBsAg-seropuhdistumaa aiemmin hoitamattoman CHB:n tapauksessa. Siitä huolimatta edellä mainitussa monikeskustutkimuksessa vain 4,8 %:lla ja 14,1 %:lla tutkimushenkilöistä HBsAg-tasot olivat <100 IU/ml tai <200 IU/ml hoidon lopetushetkellä – mikä voisi selittää tutkimuksen suuren taudin uusiutumisasteen. Sitä vastoin toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa havaittiin pienempi uusiutumisaste, 66 %, 27,6 %:lla potilaista HBsAg-tasot olivat <200 IU/ml hoidon lopettamisen yhteydessä.

Vaikka HBsAg-seroclearance on CHB:n vakiintunut hoidon päätepiste, potilailla on silti vähän intrahepaattista HBV-DNA:ta. Lisäksi HBsAg:n seropuhdistuma tavanomaisella määrityksellä (HBsAg <0,05 IU/ml) ei tarkoita seerumin HBsAg:n puuttumista, vaan ainoastaan ​​seerumin HBsAg:n havaitsemattomilla tasoilla. Herkempiä määrityksiä käytettäessä havaittavissa olevaa HBsAg:ta löytyy 29,1–53,2 %:lta tällaisista potilaista. Joten huolimatta HBV:n jatkuvasta läsnäolosta, HBsAg:n seropuhdistuman kestävyys hoidon ulkopuolella viittaa hoidon lopettamiseen, viruksen replikaation ja virusproteiinin tuotannon ei tarvitse olla kokonaan poissa, mutta riittävän pieninä määrinä mahdollistaakseen onnistuneen isännän immuunijärjestelmän.

Siksi relevantti kliininen kysymys olisi:

1. Kuinka alhainen seerumin HBsAg:n tulee olla onnistuneen hoidon ulkopuolella? Onko "taikaluku" 0,05 IU/ml saavutettava? Vai voisiko HBsAg-taso välillä >0,05 - 200 IU/ml olla riittävä? Tällä voi olla vaikutuksia huumebudjetointiin. Clinical Data and Analysis Reporting Systemistä (CDARS), Hospital Authority, NA:n reseptimääräinen henkilöstömäärä vuonna 2014 saavutti 36 287 reseptiä, ja lääkkeiden kokonaiskustannukset olivat arviolta 381 miljoonaa Hongkongin dollaria. Tiettyjen potilaiden hoidon rajallinen kesto voisi auttaa vähentämään lääkekuluja.

   Muita kliinisiä kysymyksiä ovat:

2. Voisiko pidempi NA-hoidon kesto parantaa hoidon ulkopuolisen kestävyyden menestystä? Monissa saatavilla olevissa hoidon lopettamista koskevissa tutkimuksissa NA-hoidon keskimääräinen kesto oli noin 1,5–3 vuotta. On olemassa näyttöä siitä, että maksansisäinen kovalenttisesti suljettu pyöreä DNA (cccDNA) voisi itse asiassa vähentyä syvästi yli 5 vuoden NA-hoidon jälkeen; alhainen intrahepaattinen HBV:n cccDNA-taso voi olla avain onnistuneeseen hoidon ulkopuoliseen kestävyyteen.
3. Onko olemassa kliinistä tekijää, joka voi luotettavasti ennustaa virologisen uusiutumisen hoidon ulkopuolella? Mahdollinen uusi markkeri on hepatiitti B:n ytimeen liittyvä antigeeni (HBcrAg), joka havaitsee identtisen aminohapposekvenssin, joka on yhteinen HBeAg:n, hepatiitti B -ydinantigeenin ja 22 kDa:n esiydinproteiinin kanssa. Seerumin HBcrAg-tasot heijastavat HBV-taudin aktiivisuuden tasoa [15], ennustavat maksaan liittyvien komplikaatioiden esiintymistä ja korreloivat myös hyvin intrahepaattisten HBV-cccDNA-tasojen kanssa, jotka ovat HBV-virionien tuotannon päävarasto maksassa. Alhaiset HBcrAg-tasot voivat heijastaa maksansisäisen HBV cccDNA:n alhaista tasoa, mikä tarkoittaa parempaa mahdollisuutta säilyttää hoidon ulkopuolinen kestävyys.

Testattavat tavoitteet ja hypoteesit:

Ensisijainen:

1. Optimaalisen HBsAg-tason määrittäminen NA-hoidon lopettamiseksi CHB:ssä

   Toissijainen:

2. Virologisen uusiutumisen nopeuden määrittäminen hoidon lopettamisen jälkeen CHB-potilailla, joiden seerumin HBsAg-tasot ovat ≤200 IU/ml
3. Selvittää seerumin HBcrAg:n rooli virologisen uusiutumisen ennustamisessa hoidon lopettamisen jälkeen.

Tutkimuksen suunnittelu Ehdotamme STROBE-ohjeiden mukaista prospektiivista havainnointitutkimusta, jossa seuraamme tutkimushenkilöitä NA:n lopettamisen jälkeen 48 viikon ajan. Klinikallamme joko entekaviiri- tai tenofoviirihoitoa saavien HBsAg-positiivisten potilaiden HBsAg-tasot testataan ja tutkimukseen kelpaavuus seulotaan. Ne, joiden seerumin HBsAg-tasot ovat < 200 IU/ml ja jotka täyttävät yllä luetellut sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, tullaan tapaamaan yksi tutkimuksen tutkijoista, joka selittää tutkimuksen tavoitteet ja tarjoaa mahdollisuuden hoidon keskeyttämiseen.

Kaikki mukana olleet tutkimushenkilöt arvioidaan hoidon lopettamisen jälkeen lähtötasolla, viikoilla 6, 12, 18, 24, 36 ja 48, ja maksan biokemia, alfafetoproteiini, HBV DNA, HBsAg ja HBcrAg määritetään jokaisella klinikkakäynnillä. Säännöllinen 6 viikon seuranta on käytössä ensimmäisten 24 viikon ajan, koska noin 75 % kaikista virologisista uusiutumisesta tapahtuu ensimmäisen 24 viikon aikana – säännöllinen seuranta mahdollistaa uusiutumisen havaitsemisen varhaisessa vaiheessa. Lisäksi oma tutkimusassistentti seuraa kaikkia opiskeluaineita ja avustaa kaikessa seurannan logistiikassa. Kaikille opiskelijoille tarjotaan puhelinpalvelu, jos heillä on lisäkysymyksiä.

Jokaisesta >2000 IU/ml HBV-DNA-mittauksesta mitataan toinen HBV-DNA 2 viikon kuluttua. Tutkimuksen ensisijainen tulos on virologinen relapsi, joka määritellään seerumin HBV-DNA:ksi >2 000 IU/ml molemmissa kahdessa mittauksessa 2 viikon välein, riippumatta seerumin ALAT-tasoista, jolloin alkuperäinen NA (entekaviiri tai tenofoviiri) aloitetaan uudelleen. Valitsimme HBV DNA:n > 2000 IU/ml kynnysarvoksi NA:n uudelleen aloittamiselle, koska tällä tasolla CHB-potilaita tulisi harkita hoitoon.

Tutkimuksen toissijaisia ​​tuloksia ovat:

1. HBV DNA <200 IU/ml viikolla 48
2. Havaitsematon HBV-DNA (<20 IU/ml) viikolla 48
3. HBsAg-seropuhdistuma (<0,05 IU/ml) viikolla 48

NA-hoitoa voitaisiin myös jatkaa tutkimuksen tutkijoiden harkinnan mukaan erityisen kliinisen harkinnan perusteella, esim. äkillinen kemoterapiaa vaativa pahanlaatuinen diagnoosi. Potilaille annetaan aina mahdollisuus keskeyttää tutkimus; emme kuitenkaan odota korkeaa keskeyttämisprosenttia (3,3 % edellisessä tutkimuksessamme).