면역 조절이 우수한 만성 B형 간염의 치료 중단 내구성

만성 B형 간염(CHB)의 치료 패러다임은 뉴클레오사이드 유사체(NA) 요법의 도입으로 변형되었습니다. 장기 NA 요법은 바이러스 복제를 억제하고 간 조직학을 개선하며 간 관련 합병증 및 사망 위험을 줄일 수 있습니다. 대부분의 CHB 환자의 경우, CHB의 확립된 치료 종점인 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 혈청제거의 발생이 드문 사건이기 때문에 NA를 장기간 복용해야 합니다. 그럼에도 불구하고 일단 HBsAg 혈청제거가 달성되면 치료 중단 후에도 거의 모든 환자에서 바이러스학적 억제와 임상 결과의 개선이 지속됩니다.

지금까지 HBsAg 혈청 제거 전에 NA 요법을 중단하려는 시도는 다양한 결과를 낳았습니다. B형 간염 e항원(HBeAg) 음성 CHB와 관련하여 이전 연구에서는 치료 중단 후 질병 재발률이 45%에서 66% 범위인 것으로 나타났습니다. 홍콩의 3개 기관(저희 센터 포함)과 184명의 환자가 참여한 최근 다기관 전향적 연구에서 48주 누적 바이러스 재발률이 91.4%인 것으로 나타났습니다. 재발률의 변화는 연구 설계와 종점의 정의의 차이로 설명될 수 있지만 역할을 할 수 있는 중요한 요인은 모집된 피험자의 혈청 HBsAg 수준입니다.

혈청 HBsAg의 정량화는 최근 CHB에 대한 질병 모니터링의 마커로 옹호되었습니다[10]. 낮은 수준의 혈청 HBsAg는 B형 간염 바이러스(HBV)의 우수한 면역 조절과 관련이 있으며, 100-200 IU/mL의 혈청 HBsAg 수준은 치료 경험이 없는 CHB에서 궁극적인 HBsAg 혈청 제거를 예측합니다. 그럼에도 불구하고 위에서 언급한 다기관 전향적 연구에서 연구 대상자의 4.8%와 14.1%만이 치료 중단 시점에서 HBsAg 수치가 <100 IU/mL 또는 <200 IU/mL인 것으로 나타나 연구의 높은 질병 재발률을 설명할 수 있습니다. 대조적으로, 66%의 더 낮은 재발률을 발견한 후향적 성격의 또 다른 연구에서, 환자의 27.6%는 치료 중단 시 HBsAg 수치가 200 IU/mL 미만이었습니다.

HBsAg 혈청제거율이 CHB의 확립된 치료 종점이지만 환자는 여전히 간내 HBV DNA 양이 적습니다. 더욱이, 종래의 분석법(HBsAg < 0.05 IU/mL)을 통한 HBsAg 혈청제거는 혈청 HBsAg의 부재를 의미하는 것이 아니라 단지 검출할 수 없는 수준의 혈청 HBsAg를 의미합니다. 보다 민감한 분석법을 사용하면 그러한 환자의 29.1% ~ 53.2%에서 검출 가능한 HBsAg를 찾을 수 있습니다. 따라서 HBV의 지속적인 존재에도 불구하고 HBsAg 혈청제거의 비치료 내구성은 치료 중단, 바이러스 복제 및 바이러스 단백질 생성이 완전히 없을 필요는 없지만 성공적인 숙주 면역 제어를 허용하기에 충분히 적은 양일 필요가 있음을 시사합니다.

따라서 관련 임상 질문은 다음과 같습니다.

1. 성공적인 비치료 내구성을 위해 혈청 HBsAg는 얼마나 낮아야 합니까? 0.05 IU/mL의 "마법 수치"에 도달해야 합니까? 아니면 >0.05 - 200 IU/mL 범위의 HBsAg 수치가 충분할까요? 이것은 의약품 예산 책정에 영향을 미칠 수 있습니다. 병원 당국의 임상 데이터 및 분석 보고 시스템(CDARS)에서 검색한 데이터에 따르면, 2014년 NA 처방 인원수는 36,287건에 달했으며 약 3억 8,100만 홍콩 달러로 추산됩니다. 특정 환자에 대한 한정된 치료 기간은 약물 지출을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.

   기타 임상 질문은 다음과 같습니다.

2. NA 요법의 더 긴 기간이 치료 외 지속성의 성공을 향상시킬 수 있습니까? 이용 가능한 많은 치료 중단 연구의 경우 평균 NA 치료 기간은 약 1.5-3년이었습니다. 간내 공유결합 폐쇄 원형 DNA(cccDNA)가 5년 이상의 NA 요법 후에 실제로 크게 감소할 수 있음을 보여주는 새로운 증거가 있습니다. 낮은 간내 HBV cccDNA 수준이 성공적인 오프 치료 내구성의 열쇠가 될 수 있습니다.
3. 치료 중단 바이러스 재발을 확실하게 예측할 수 있는 임상적 요인이 있습니까? 잠재적인 신규 마커는 HBeAg, B형 간염 코어 항원 및 22kDa 프리코어 단백질이 공유하는 동일한 아미노산 서열을 검출하는 B형 간염 코어 관련 항원(HBcrAg)입니다. 혈청 HBcrAg 수치는 HBV 질병 활동의 수준을 반영하고[15], 간 관련 합병증의 발생을 예측하며, 또한 HBV 비리온 생산을 위한 마스터 간내 저장소인 간내 HBV cccDNA 수치와 잘 연관됩니다. 낮은 수준의 HBcrAg는 낮은 수준의 간내 HBV cccDNA를 반영할 수 있으며, 이는 오프 치료 내구성을 유지할 가능성이 더 높다는 것을 의미합니다.

테스트할 목표 및 가설:

주요한:

1. CHB에서 NA 치료 중단을 위한 최적의 HBsAg 수준을 결정하기 위해

   중고등 학년:

2. 혈청 HBsAg 수치가 ≤200 IU/mL인 CHB 환자에서 치료 중단 후 바이러스 재발률을 확인하기 위해
3. 치료 중단 후 바이러스 재발 예측에서 혈청 HBcrAg의 역할을 확인합니다.

연구 설계 우리는 STROBE 지침에 따라 48주 동안 NA 중단 후 연구 대상을 추적하는 전향적 관찰 연구를 제안합니다. 엔테카비르 또는 테노포비르 요법을 받는 우리 클리닉의 HBsAg 양성 환자는 HBsAg 수준에 대해 테스트되고 연구 적격성에 대해 선별됩니다. 혈청 HBsAg 수치가 200 IU/mL 미만이고 위에 나열된 포함 및 제외 기준을 충족하는 사람은 연구 목표를 설명하고 치료 중단 옵션을 제공하는 연구 조사자 중 한 명이 볼 것입니다.

등록된 모든 연구 피험자는 치료 중단 후 기준선인 6주, 12주, 18주, 24주, 36주 및 48주에 평가되며, 간 생화학, 알파-태아단백, HBV DNA, HBsAg 및 HBcrAg 수준은 각 진료소 방문 시 결정됩니다. 모든 바이러스 재발의 약 75%가 첫 24주 동안 발생하기 때문에 첫 24주 동안 정기적인 6주 후속 조치가 시행될 것입니다. 정기적인 모니터링을 통해 초기 단계에서 재발을 감지할 수 있습니다. 또한 전담 연구 조교가 모든 연구 주제를 추적하고 모든 모니터링 물류를 지원할 것입니다. 추가 질문이 있는 경우 모든 연구 피험자에게 전화 핫라인이 제공됩니다.

>2,000 IU/mL의 모든 HBV DNA 측정에 대해 두 번째 HBV DNA는 2주 후에 측정됩니다. 연구의 1차 결과는 혈청 ALT 수치와 관계없이 2주 간격으로 2회 측정에서 혈청 HBV DNA >2,000 IU/mL로 정의되는 바이러스 재발이며, 여기서 원래 NA(엔테카비르 또는 테노포비르)가 다시 시작됩니다. 우리는 HBV DNA >2,000 IU/mL를 NA 재개 임계값으로 선택했습니다. 이것이 CHB 환자가 치료를 위해 고려해야 하는 수준이기 때문입니다.

연구의 이차 결과는 다음과 같습니다.

1. 48주차에 HBV DNA <200 IU/mL
2. 48주차에 검출할 수 없는 HBV DNA(<20 IU/mL)
3. 48주차에 HBsAg 혈청제거율(<0.05 IU/mL)

NA 치료는 특별한 임상적 고려 사항을 기반으로 연구 조사자의 재량에 따라 재개될 수도 있습니다. 화학 요법이 필요한 악성 종양의 갑작스런 진단. 환자에게는 항상 연구 참여를 중단할 수 있는 선택권이 주어집니다. 그럼에도 불구하고 우리는 높은 탈락률(이전 연구에서 3.3%)을 기대하지 않습니다.