Долговечность без лечения при хроническом гепатите В с хорошим иммунным контролем

Парадигма лечения хронического гепатита В (ХГВ) изменилась благодаря внедрению терапии аналогами нуклеозидов (НА). Длительная терапия NA может подавить репликацию вируса, улучшить гистологию печени и снизить риск осложнений и смертности, связанных с печенью. Подавляющему большинству пациентов с ХГВ необходимо принимать NA в течение длительного времени, поскольку сероклиренс поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), являющийся установленной конечной точкой лечения ХГВ, является редким событием. Тем не менее, как только достигается серологический клиренс HBsAg, вирусологическая супрессия и улучшение клинических исходов сохраняются почти у всех пациентов даже после прекращения лечения.

До сих пор попытки прекратить терапию NA до серологического клиренса HBsAg дали переменные результаты. Что касается гепатита B e-антиген (HBeAg)-негативного CHB, предыдущие исследования показали, что частота рецидивов заболевания составляет от 45% до 66% после прекращения лечения. Недавнее многоцентровое проспективное исследование с участием трех гонконгских институтов (включая наш центр) и 184 пациентов показало, что кумулятивная частота вирусологических рецидивов за 48 недель составляет 91,4%. Хотя различия в частоте рецидивов можно объяснить разницей в дизайне исследования и определении конечных точек, важным фактором, который может играть роль, является уровень HBsAg в сыворотке включенных субъектов.

Количественное определение HBsAg в сыворотке недавно было рекомендовано в качестве маркера мониторинга ХГВ [10]. Низкие уровни HBsAg в сыворотке связаны с хорошим иммунным контролем вируса гепатита В (HBV), при этом уровни HBsAg в сыворотке 100-200 МЕ/мл являются прогностическим фактором возможного сероклиренса HBsAg у пациентов с ХГВ, ранее не получавших лечения. Тем не менее, в упомянутом выше многоцентровом проспективном исследовании только 4,8% и 14,1% субъектов исследования имели уровни HBsAg <100 МЕ/мл или <200 МЕ/мл на момент прекращения лечения, что может объяснить высокую частоту рецидивов заболевания в исследовании. Напротив, в другом исследовании ретроспективного характера, которое выявило более низкую частоту рецидивов (66%), у 27,6% пациентов уровень HBsAg был <200 МЕ/мл при прекращении лечения.

Хотя сероклиренс HBsAg является установленной конечной точкой лечения ХГВ, у пациентов по-прежнему будет небольшое количество внутрипеченочной ДНК ВГВ. Кроме того, серологический клиренс HBsAg с помощью обычного анализа (HBsAg <0,05 МЕ/мл) означает не отсутствие HBsAg в сыворотке, а просто наличие HBsAg в сыворотке на неопределяемых уровнях. При использовании более чувствительных анализов определяемый HBsAg может быть обнаружен у 29,1–53,2% таких пациентов. Таким образом, несмотря на продолжающееся присутствие HBV, устойчивость сероклиренса HBsAg после лечения предполагает, что при прекращении лечения репликация вируса и продукция вирусного белка не обязательно должны полностью отсутствовать, а должны быть в достаточно малых количествах, чтобы обеспечить успешный иммунный контроль хозяина.

Следовательно, актуальным клиническим вопросом будет:

1. Насколько низким должен быть уровень HBsAg в сыворотке крови для успешной стойкости после лечения? Должна ли быть достигнута «волшебная цифра» 0,05 МЕ/мл? Или может быть достаточным уровень HBsAg в диапазоне >0,05–200 МЕ/мл? Это может иметь последствия для бюджета на лекарства. Согласно данным, полученным из Системы отчетности по клиническим данным и анализу (CDARS) Управления больниц, в 2014 году количество рецептов в Северной Америке достигло 36 287 рецептов, а общие расходы на лекарства оцениваются в 381 миллион гонконгских долларов. Ограниченная продолжительность терапии для некоторых пациентов может помочь сократить расходы на лекарства.

   Другие клинические вопросы включают:

2. Может ли более длительная терапия NA улучшить устойчивость после лечения? Во многих доступных исследованиях по прекращению терапии средняя продолжительность терапии АН составляла примерно 1,5–3 года. Появляются данные, свидетельствующие о том, что внутрипеченочная ковалентно-замкнутая кольцевая ДНК (кзкДНК) действительно может значительно уменьшиться после более чем 5-летней терапии NA; низкий уровень внутрипеченочной кзкДНК HBV может быть ключом к успешной стойкости после лечения.
3. Существует ли какой-либо клинический фактор, который может надежно предсказать вирусологический рецидив без лечения? Потенциальным новым маркером является коровый антиген гепатита В (HBcrAg), который выявляет идентичную аминокислотную последовательность, общую для HBeAg, корового антигена гепатита В и предкорового белка 22 кДа. Уровни HBcrAg в сыворотке отражают уровень активности заболевания ВГВ [15], предсказывают возникновение осложнений, связанных с печенью, а также хорошо коррелируют с внутрипеченочными уровнями кзкДНК ВГВ, основным внутрипеченочным резервуаром для продукции вирионов ВГВ. Низкие уровни HBcrAg могут отражать низкие уровни внутрипеченочной кзкДНК HBV, что означает более высокие шансы на сохранение устойчивости после лечения.

Цели и гипотезы для проверки:

Начальный:

1. Определить оптимальный уровень HBsAg для прекращения терапии NA при ХГВ.

   Вторичный:

2. Определить частоту вирусологических рецидивов после прекращения лечения у пациентов с ХГВ с уровнем HBsAg в сыворотке крови ≤200 МЕ/мл.
3. Определить роль сывороточного HBcrAg в прогнозировании вирусологического рецидива после прекращения лечения.

Дизайн исследования Мы предлагаем проспективное обсервационное исследование в соответствии с рекомендациями STROBE, в котором мы будем наблюдать за субъектами исследования после прекращения приема АН в течение 48 недель. HBsAg-положительные пациенты из нашей клиники, получающие терапию энтекавиром или тенофовиром, будут проверены на уровни HBsAg и подвергнуты скринингу на соответствие требованиям для участия в исследовании. Пациенты с уровнем HBsAg в сыворотке <200 МЕ/мл и соответствующие критериям включения и исключения, перечисленным выше, будут осмотрены одним из исследователей исследования, который объяснит цели исследования и предложит вариант прекращения лечения.

Все включенные в исследование субъекты после прекращения терапии будут оцениваться на исходном уровне, через 6, 12, 18, 24, 36 и 48 недель с определением биохимии печени, уровня альфа-фетопротеина, ДНК HBV, HBsAg и HBcrAg при каждом визите в клинику. В течение первых 24 недель будет проводиться регулярное 6-недельное наблюдение, поскольку примерно 75% всех вирусологических рецидивов приходится на первые 24 недели — регулярный мониторинг позволит выявить рецидив на ранней стадии. Кроме того, специальный научный сотрудник будет следить за всеми предметами исследования и помогать во всех вопросах логистики мониторинга. Всем субъектам исследования будет предоставлена ​​телефонная горячая линия, если у них возникнут дополнительные вопросы.

Для каждого измерения ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, так как второе ДНК HBV будет измерено через 2 недели. Первичным результатом исследования будет вирусологический рецидив, определяемый как ДНК HBV в сыворотке >2000 МЕ/мл в обоих измерениях с интервалом в 2 недели, независимо от уровня АЛТ в сыворотке, при котором будет возобновлено исходное NA (энтекавир или тенофовир). Мы выбрали ДНК HBV > 2000 МЕ/мл в качестве порога для возобновления NA, поскольку это уровень, при котором пациенты с ХГВ должны рассматриваться для лечения.

Вторичные результаты исследования включают:

1. ДНК ВГВ <200 МЕ/мл на 48-й неделе
2. Неопределяемая ДНК ВГВ (<20 МЕ/мл) на 48-й неделе
3. Сероклиренс HBsAg (<0,05 МЕ/мл) на 48-й неделе

Лечение NA также может быть возобновлено по усмотрению исследователей на основании особых клинических соображений, т.е. внезапный диагноз злокачественного новообразования, требующего химиотерапии. Пациентам всегда будет предоставлена ​​возможность выйти из исследования; тем не менее, мы не ожидаем высокого уровня отсева (3,3% в нашем предыдущем исследовании).