Tartósság a krónikus hepatitis B-ben, jó immunkontroll mellett

A krónikus hepatitis B (CHB) kezelési paradigmája átalakult a nukleozidanalóg (NA) terápia bevezetésével. A hosszú távú NA-terápia elnyomhatja a vírusreplikációt, javíthatja a máj szövettanát, és csökkentheti a májhoz kapcsolódó szövődmények és mortalitás kockázatát. A CHB-betegek nagy többségénél az NA-kat hosszú távon kell szedni, mivel a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) szeroclearance fellépése, a CHB megállapított kezelési végpontja, ritka esemény. Mindazonáltal a HBsAg szeroclearance elérését követően a virológiai szuppresszió és a klinikai eredmények javulása szinte minden betegnél fennmarad még a kezelés abbahagyása után is.

Eddig a HBsAg szeroclearance előtti NA-terápia leállítására tett kísérletek változó eredményeket hoztak. A hepatitis B e antigén (HBeAg)-negatív CHB-vel kapcsolatban a korábbi vizsgálatok azt találták, hogy a betegség visszaesésének aránya 45% és 66% között mozog a kezelés abbahagyása után. Egy közelmúltban végzett többközpontú prospektív tanulmány, amelyben három hongkongi intézet (köztük a mi központunk) és 184 beteg vett részt, a virológiai relapszusok 48 hetes kumulatív aránya 91,4%. Míg a relapszusok arányának változásai a vizsgálati tervben és a végpontok meghatározásában mutatkozó különbségekkel magyarázhatók, fontos tényező, amely szerepet játszhat, a felvett alanyok szérum HBsAg szintje.

A szérum HBsAg mennyiségi meghatározását a közelmúltban szorgalmazzák a CHB betegségmegfigyelésének markereként [10]. A szérum HBsAg alacsony szintje a hepatitis B vírus (HBV) jó immunkontrolljához kapcsolódik, a 100-200 NE/ml közötti szérum HBsAg-szint pedig előrejelzi a HBsAg esetleges szeroclearance-ét a kezelésben nem részesült CHB-ben. Mindazonáltal a fent említett többközpontú prospektív vizsgálatban a vizsgálati alanyok mindössze 4,8%-ának és 14,1%-ának volt a HBsAg szintje <100 NE/mL vagy <200 NE/mL a kezelés abbahagyásának időpontjában – ez magyarázhatja a betegség kiújulásának magas arányát. Ezzel szemben egy másik, retrospektív jellegű vizsgálatban, amely alacsonyabb, 66%-os visszaesési arányt talált, a betegek 27,6%-ának HBsAg szintje <200 NE/ml volt a kezelés abbahagyásakor.

Bár a HBsAg szeroclearance a CHB kezelésének megállapított végpontja, a betegek továbbra is alacsony mennyiségű intrahepatikus HBV DNS-sel rendelkeznek. Ezen túlmenően, a HBsAg szeroclearance egy hagyományos vizsgálattal (HBsAg <0,05 IU/ml) nem jelenti a szérum HBsAg hiányát, hanem csupán a szérum HBsAg-t nem kimutatható szinten. Érzékenyebb tesztekkel kimutatható HBsAg az ilyen betegek 29,1-53,2%-ában található. Tehát a HBV folyamatos jelenléte ellenére a HBsAg szeroclearance kezelésen kívüli tartóssága a kezelés abbahagyását sugallja, a vírus replikációjának és a vírusfehérje termelésnek nem kell teljesen hiányoznia, de kellően alacsony mennyiségben ahhoz, hogy lehetővé tegye a gazdaszervezet sikeres immunkontrollját.

Ezért egy releváns klinikai kérdés a következő lenne:

1. Milyen alacsonynak kell lennie a szérum HBsAg-szintjének a sikeres kezelésen kívüli tartósság érdekében? El kell érni a 0,05 NE/ml-es "varázsszámot"? Vagy elegendő lehet a >0,05-200 NE/mL tartományban lévő HBsAg szint? Ez hatással lehet a gyógyszerköltségvetésre. A Kórház Hatóság Klinikai Adat- és Elemzési Jelentési Rendszeréből (CDARS) lekért adatok szerint az NA vényköteles létszáma 2014-ben elérte a 36 287 vényt, a becsült teljes gyógyszerkiadás pedig 381 millió hongkongi dollár. Egyes betegeknél a terápia véges időtartama segíthet a gyógyszerkiadások csökkentésében.

   Egyéb klinikai kérdések a következők:

2. Az NA-terápia hosszabb időtartama javíthatja-e a kezelésen kívüli tartósság sikerét? Számos rendelkezésre álló terápialeállítási vizsgálat esetében az NA-terápia átlagos időtartama körülbelül 1,5-3 év volt. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az intrahepatikus kovalensen zárt cirkuláris DNS (cccDNS) valóban jelentősen csökkenhet több mint 5 éves NA-terápia után; az alacsony intrahepatikus HBV cccDNS szint a sikeres kezelésen kívüli tartósság kulcsa lehet.
3. Van-e olyan klinikai tényező, amely megbízhatóan előre jelezheti a kezelésen kívüli virológiai visszaesést? Egy lehetséges új marker a hepatitis B maggal rokon antigén (HBcrAg), amely azonos aminosavszekvenciát mutat ki, amelyen a HBeAg, a hepatitis B magantigén és a 22 kDa precore fehérje osztozik. A szérum HBcrAg-szintjei tükrözik a HBV-betegség aktivitásának szintjét [15], előrejelzik a májhoz kapcsolódó szövődmények előfordulását, és jól korrelálnak az intrahepatikus HBV cccDNS-szintjével, amely a HBV-virionok termelésének fő intrahepatikus rezervoárja. A HBcrAg alacsony szintje az intrahepatikus HBV cccDNS alacsony szintjét tükrözheti, ami nagyobb esélyt jelent a kezelésen kívüli tartósság fenntartására.

Vizsgálandó célok és hipotézisek:

Elsődleges:

1. Az optimális HBsAg szint meghatározása a NA-terápia leállításához CHB-ben

   Másodlagos:

2. A virológiai relapszusok arányának meghatározása a kezelés abbahagyása után olyan CHB-betegeknél, akiknek szérum HBsAg szintje ≤200 NE/mL
3. A szérum HBcrAg szerepének meghatározása a kezelés abbahagyása utáni virológiai relapszus előrejelzésében.

A vizsgálat tervezése Javasolunk egy prospektív megfigyeléses vizsgálatot a STROBE iránymutatásait követve, amelyben 48 hétig nyomon követjük a vizsgált alanyokat az NA abbahagyása után. A klinikánkon entecavir- vagy tenofovir-terápiában részesülő HBsAg-pozitív betegeknél megvizsgáljuk a HBsAg-szintet, és szűrjük a vizsgálatra való alkalmasságot. Azokat, akiknek szérum HBsAg szintje <200 NE/ml, és megfelel a fent felsorolt ​​beválasztási és kizárási kritériumoknak, a vizsgálat egyik vizsgálója meglátogatja, aki elmagyarázza a vizsgálat céljait és felajánlja a kezelés megszakításának lehetőségét.

A terápia leállítása után minden beiratkozott vizsgálati alanyt a kiinduláskor, a 6., 12., 18., 24., 36. és 48. héten értékelnek, és minden klinikalátogatáskor meghatározzák a máj biokémiáját, az alfa-fetoprotein, a HBV DNS, a HBsAg és a HBcrAg szintjét. Az első 24 hétben rendszeres 6 hetes nyomon követés lesz érvényben, mivel az összes virológiai relapszus körülbelül 75%-a az első 24 hétben következik be – a rendszeres monitorozás lehetővé teszi a visszaesés korai stádiumban történő kimutatását. Ezen túlmenően egy dedikált kutatási asszisztens nyomon követi az összes tanulmányi témát, és segít az összes megfigyelési logisztikában. Telefonos forródrótot biztosítunk minden tantárgynak, ha további kérdése van.

Minden >2000 NE/ml HBV DNS-mérés esetén 2 hét elteltével a második HBV DNS-t mérik. A vizsgálat elsődleges eredménye virológiai relapszus lesz, amelyet úgy határoznak meg, hogy a szérum HBV DNS >2000 NE/mL mindkét 2 mérés során, 2 hetes különbséggel, függetlenül a szérum ALT-szinttől, amelyben az eredeti NA (entekavir vagy tenofovir) újrakezdődik. Az NA újraindításának küszöbének a 2000 NE/ml feletti HBV DNS-t választottuk, mivel ez az a szint, ahol a CHB-betegek kezelését figyelembe kell venni.

A tanulmány másodlagos eredményei a következők:

1. HBV DNS <200 NE/ml a 48. héten
2. Kimutathatatlan HBV DNS (<20 NE/ml) a 48. héten
3. HBsAg szeroclearance (<0,05 NE/ml) a 48. héten

Az NA-kezelés a vizsgálatot végzők saját belátása szerint is folytatható, speciális klinikai megfontolás alapján, pl. a kemoterápiát igénylő rosszindulatú daganatok hirtelen diagnózisa. A betegeknek mindig megadják a lehetőséget, hogy kikerüljenek a vizsgálatból; ennek ellenére nem számítunk magas lemorzsolódásra (korábbi vizsgálatunkban 3,3%).