具有良好免疫控制的慢性乙型肝炎的治疗持久性

核苷类似物 (NA) 疗法的引入改变了慢性乙型肝炎 (CHB) 的治疗模式。 长期 NA 治疗可以抑制病毒复制，改善肝脏组织学，并降低肝脏相关并发症和死亡率的风险。 对于大多数 CHB 患者，需要长期服用 NAs，因为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清学清除的发生是 CHB 既定治疗终点，是一种罕见事件。 尽管如此，一旦实现 HBsAg 血清清除，病毒学抑制和临床结果的改善在几乎所有患者中仍然持续，即使在治疗停止后也是如此。

到目前为止，在 HBsAg 血清学清除之前停止 NA 治疗的尝试产生了不同的结果。 关于乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 阴性 CHB，先前的研究发现治疗停止后疾病复发率在 45% 至 66% 之间。 最近一项涉及三个香港机构（包括我们中心）和 184 名患者的多中心前瞻性研究发现，48 周累积病毒学复发率为 91.4%。 虽然复发率的差异可以通过研究设计和终点定义的差异来解释，但可能发挥作用的一个重要因素是招募受试者的血清 HBsAg 水平。

血清 HBsAg 的定量最近被提倡作为 CHB 疾病监测的标志物 [10]。 低水平的血清 HBsAg 与乙型肝炎病毒 (HBV) 的良好免疫控制相关，血清 HBsAg 水平为 100-200 IU/mL 可预测初治 CHB 最终 HBsAg 血清学清除。 尽管如此，在上述多中心前瞻性研究中，只有 4.8% 和 14.1% 的研究对象在治疗停止时 HBsAg 水平 <100 IU/mL 或 <200 IU/mL——这可以解释该研究的高疾病复发率。 相比之下，在另一项回顾性研究中发现较低的复发率 66%，27.6% 的患者在治疗停止时 HBsAg 水平 <200 IU/mL。

尽管 HBsAg 血清学清除是 CHB 已确定的治疗终点，但患者的肝内 HBV DNA 量仍然较低。 此外，通过常规检测（HBsAg <0.05 IU/mL）的 HBsAg 血清学清除并不意味着没有血清 HBsAg，而只是血清 HBsAg 处于检测不到的水平。 使用更灵敏的检测方法，可以在 29.1% 至 53.2% 的此类患者中发现可检测的 HBsAg。 因此，尽管 HBV 继续存在，但 HBsAg 血清清除的治疗后持久性表明治疗停止，病毒复制和病毒蛋白生产不需要完全不存在，但数量足够低以允许成功的宿主免疫控制。

因此，一个相关的临床问题是：

1. 血清 HBsAg 必须低到多低才能成功保持治疗后的持久性？ 必须达到 0.05 IU/mL 的“神奇数字”吗？ 或者 HBsAg 水平在 >0.05 - 200 IU/mL 范围内就足够了吗？ 这可能会对药物预算产生影响。 根据医院管理局临床数据及分析报告系统（CDARS）的数据，2014年北美处方药总数达36,287张，估计药物总开支为3.81亿港元。 对某些患者进行有限疗程的治疗可能有助于减少药物消耗。

   其他临床问题包括：

2. 更长的 NA 治疗持续时间能否提高治疗后持久性的成功率？ 对于许多可用的治疗停止研究，平均 NA 治疗持续时间约为 1.5-3 年。 新出现的证据表明，经过 5 年以上的 NA 治疗后，肝内共价闭合环状 DNA (cccDNA) 实际上可能会大幅减少；较低的肝内 HBV cccDNA 水平可能是成功的停药持久性的关键。
3. 是否有任何临床因素可以可靠地预测治疗后病毒学复发？ 一种潜在的新型标志物是乙型肝炎核心相关抗原 (HBcrAg)，它检测 HBeAg、乙型肝炎核心抗原和 22 kDa 前核心蛋白共有的相同氨基酸序列。 血清 HBcrAg 水平反映 HBV 疾病活动水平 [15]，预测肝脏相关并发症的发生，还与肝内 HBV cccDNA 水平密切相关，肝内 HBV cccDNA 水平是产生 HBV 病毒粒子的主要肝内储存库。 低水平的 HBcrAg 可能反映出低水平的肝内 HBV cccDNA，这意味着有更好的机会保持治疗后的持久性。

要测试的目标和假设：

基本的：

1. 确定停止 CHB NA 治疗的最佳 HBsAg 水平

   中学：

2. 确定血清 HBsAg 水平≤200 IU/mL 的 CHB 患者治疗停止后的病毒学复发率
3. 确定血清 HBcrAg 在预测治疗停止后病毒学复发中的作用。

研究设计 我们提出了一项遵循 STROBE 指南的前瞻性观察研究，我们将在停止 NA 48 周后对研究对象进行随访。 我们诊所接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的 HBsAg 阳性患者将接受 HBsAg 水平检测，并筛选研究资格。 血清 HBsAg 水平 <200 IU/mL 且满足上述纳入和排除标准的患者将由一名研究调查员会诊，他们将解释研究目标并提供停止治疗的选择。

停止治疗后，将在基线、第 6、12、18、24、36 和 48 周对所有入选研究对象进行评估，并在每次门诊就诊时确定肝脏生化、甲胎蛋白、HBV DNA、HBsAg 和 HBcrAg 水平。 前 24 周将进行为期 6 周的定期随访，因为大约 75% 的病毒学复发发生在前 24 周 - 定期监测将允许在早期发现复发。 此外，一名专门的研究助理将跟进所有研究对象并协助所有监控后勤工作。 如果他们有任何其他疑问，将为所有研究对象提供电话热线。

对于每次 >2,000 IU/mL 的 HBV DNA 测量，将在 2 周后测量第二个 HBV DNA。 该研究的主要结果将是病毒学复发，定义为血清 HBV DNA > 2,000 IU/mL 在相隔 2 周的两次测量中，无论血清 ALT 水平如何，将重新开始最初的 NA（恩替卡韦或替诺福韦）。 我们选择 HBV DNA >2,000 IU/mL 作为重启 NA 的阈值，因为这是 CHB 患者需要考虑接受治疗的水平。

研究的次要结果包括：

1. 第 48 周时 HBV DNA <200 IU/mL
2. 第 48 周时检测不到 HBV DNA (<20 IU/mL)
3. 第 48 周时 HBsAg 血清学清除率 (<0.05 IU/mL)

NA 治疗也可以由研究人员根据特殊的临床考虑自行决定恢复，例如需要化疗的恶性肿瘤的突然诊断。 患者总是可以选择退出研究；尽管如此，我们预计辍学率不会很高（在我们之前的研究中为 3.3%）。