Durabilidad sin tratamiento en hepatitis B crónica con buen control inmunológico

El paradigma del tratamiento de la hepatitis B crónica (HCB) se ha transformado con la introducción de la terapia con análogos de nucleósidos (NA). La terapia de NA a largo plazo puede suprimir la replicación viral, mejorar la histología hepática y reducir el riesgo de complicaciones y mortalidad relacionadas con el hígado. Para la gran mayoría de los pacientes con CHB, los NA deben tomarse a largo plazo, ya que la aparición de la serodepuración del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el criterio de valoración establecido del tratamiento de la CHB, es un evento raro. No obstante, una vez que se logra el aclaramiento serológico de HBsAg, la supresión virológica y la mejora en los resultados clínicos se mantienen en casi todos los pacientes, incluso después de la interrupción del tratamiento.

Hasta el momento, los intentos de interrumpir el tratamiento con NA antes de que el HBsAg seroclearice habían arrojado resultados variables. Con respecto a la HBC negativa para el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), estudios previos encontraron tasas de recaída de la enfermedad que oscilan entre el 45 % y el 66 % después de la interrupción del tratamiento. Un estudio prospectivo multicéntrico reciente que involucró a tres institutos de Hong Kong (incluido nuestro centro) y 184 pacientes encontró que la tasa acumulada de recaída virológica de 48 semanas fue del 91,4 %. Si bien las variaciones en las tasas de recaída podrían explicarse por la diferencia en el diseño del estudio y la definición de los criterios de valoración, un factor importante que podría desempeñar un papel es el nivel sérico de HBsAg de los sujetos reclutados.

La cuantificación de HBsAg en suero se ha recomendado recientemente como un marcador de seguimiento de la enfermedad por CHB [10]. Los niveles bajos de HBsAg en suero se asocian con un buen control inmunitario del virus de la hepatitis B (VHB); los niveles de HBsAg en suero de 100-200 UI/mL son predictivos de una eventual serodepuración de HBsAg en CHB sin tratamiento previo. No obstante, en el estudio prospectivo multicéntrico mencionado anteriormente, solo el 4,8% y el 14,1% de los sujetos del estudio tenían niveles de HBsAg <100 UI/mL o <200 UI/mL en el momento de la interrupción del tratamiento, lo que podría explicar la alta tasa de recaída de la enfermedad del estudio. Por el contrario, en otro estudio de carácter retrospectivo que encontró una tasa de recaídas inferior al 66%, el 27,6% de los pacientes tenían niveles de HBsAg < 200 UI/mL al suspender el tratamiento.

Aunque el aclaramiento serológico de HBsAg es el criterio de valoración establecido del tratamiento de BHC, los pacientes aún tendrían cantidades bajas de ADN del VHB intrahepático. Además, la eliminación del HBsAg a través de un ensayo convencional (HBsAg <0,05 UI/mL) no significa ausencia de HBsAg en suero, sino simplemente HBsAg en suero a niveles indetectables. Usando ensayos más sensibles, se puede encontrar HBsAg detectable en 29,1% a 53,2% de dichos pacientes. Entonces, a pesar de la presencia continua de HBV, la durabilidad fuera del tratamiento de la eliminación del serotipo de HBsAg sugeriría que, para el cese del tratamiento, la replicación viral y la producción de proteínas virales no necesitan estar totalmente ausentes, sino en cantidades suficientemente bajas para permitir un control inmunitario exitoso del huésped.

Por lo tanto, una pregunta clínica relevante sería:

1. ¿Qué tan bajo debe ser el HBsAg sérico para una durabilidad exitosa fuera del tratamiento? ¿Se debe alcanzar la "cifra mágica" de 0,05 UI/mL? ¿O podría ser suficiente un nivel de HBsAg en el rango >0.05 - 200 UI/mL? Esto podría tener implicaciones en el presupuesto de medicamentos. De acuerdo con los datos obtenidos del Sistema de Informes de Análisis y Datos Clínicos (CDARS), Hospital Authority, el recuento de prescripciones de NA en 2014 alcanzó las 36.287 prescripciones, con un gasto total estimado en medicamentos de 381 millones de dólares de Hong Kong. Una duración finita de la terapia para ciertos pacientes podría ayudar a reducir el gasto en medicamentos.

   Otras preguntas clínicas incluyen:

2. ¿Podría una mayor duración de la terapia NA mejorar el éxito de la durabilidad sin tratamiento? Para muchos estudios de interrupción de la terapia disponibles, la duración media de la terapia con NA fue de aproximadamente 1,5 a 3 años. Existe evidencia emergente que demuestra que el ADN circular cerrado covalentemente intrahepático (cccDNA) en realidad podría disminuir profundamente después de más de 5 años de terapia con NA; un nivel bajo de cccDNA del VHB intrahepático podría ser la clave para una durabilidad satisfactoria sin tratamiento.
3. ¿Existe algún factor clínico que pueda predecir de forma fiable la recaída virológica fuera del tratamiento? Un nuevo marcador potencial es el antígeno relacionado con el núcleo de la hepatitis B (HBcrAg), que detecta una secuencia de aminoácidos idéntica compartida por HBeAg, el antígeno central de la hepatitis B y la proteína prenúcleo de 22 kDa. Los niveles séricos de HBcrAg reflejan el nivel de actividad de la enfermedad del VHB [15], predicen la aparición de complicaciones relacionadas con el hígado y también se correlacionan bien con los niveles intrahepáticos de cccDNA del VHB, el reservorio intrahepático maestro para la producción de viriones del VHB. Los niveles bajos de HBcrAg podrían reflejar niveles bajos de cccDNA del VHB intrahepático, lo que significa una mejor oportunidad de mantener la durabilidad sin tratamiento.

Objetivos e hipótesis a probar:

Primario:

1. Para determinar el nivel óptimo de HBsAg para el cese de la terapia NA en CHB

   Secundario:

2. Determinar la tasa de recaída virológica después de la interrupción del tratamiento en pacientes con BCC con niveles séricos de HBsAg ≤200 UI/mL
3. Determinar el papel del HBcrAg sérico en la predicción de la recaída virológica después de la interrupción del tratamiento.

Diseño del estudio Proponemos un estudio observacional prospectivo siguiendo las directrices STROBE en el que realizaremos un seguimiento de los sujetos del estudio tras el cese de la AN durante 48 semanas. A los pacientes con HBsAg positivo de nuestra clínica que toman terapia con entecavir o tenofovir se les realizará una prueba de niveles de HBsAg y se evaluará su elegibilidad para el estudio. Aquellos con niveles séricos de HBsAg <200 UI/mL y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión enumerados anteriormente serán atendidos por uno de los investigadores del estudio, quien explicará los objetivos del estudio y ofrecerá la opción de suspender el tratamiento.

Todos los sujetos del estudio inscritos, después de la interrupción de la terapia, serán evaluados al inicio del estudio, las semanas 6, 12, 18, 24, 36 y 48, con bioquímica hepática, alfafetoproteína, ADN del VHB, HBsAg y HBcrAg determinados en cada visita a la clínica. Se realizará un seguimiento regular de 6 semanas durante las primeras 24 semanas, ya que aproximadamente el 75% de todas las recaídas virológicas ocurren en las primeras 24 semanas; el control regular permitirá la detección de recaídas en una etapa temprana. Además, un asistente de investigación dedicado hará un seguimiento de todos los sujetos del estudio y ayudará en toda la logística de monitoreo. Se proporcionará una línea telefónica directa a todos los sujetos del estudio si tienen alguna consulta adicional.

Por cada medición de ADN del VHB de >2000 UI/mL, se medirá un segundo ADN del VHB después de 2 semanas. El resultado primario del estudio será la recaída virológica, definida como ADN del VHB sérico >2000 UI/mL en ambas 2 mediciones con 2 semanas de diferencia, independientemente de los niveles séricos de ALT, en las que se reiniciará el NA original (entecavir o tenofovir). Elegimos ADN del VHB >2000 UI/mL como el umbral para reiniciar la AN, ya que este es el nivel en el que los pacientes con BCC deberían ser considerados para el tratamiento.

Los resultados secundarios del estudio incluyen:

1. ADN del VHB <200 UI/mL en la semana 48
2. ADN del VHB indetectable (<20 UI/mL) en la semana 48
3. Aclaramiento serológico de HBsAg (<0,05 UI/mL) en la semana 48

El tratamiento de NA también podría reanudarse a discreción de los investigadores del estudio en función de una consideración clínica especial, p. el diagnóstico repentino de malignidad que requiere quimioterapia. A los pacientes siempre se les dará la opción de abandonar el estudio; sin embargo, no esperamos una alta tasa de deserción (3,3% en nuestro estudio anterior).