Avstängd behandlingshållbarhet vid kronisk hepatit B med god immunkontroll

Behandlingsparadigmet för kronisk hepatit B (CHB) har förändrats genom introduktionen av nukleosidanalog (NA) terapi. Långvarig NA-terapi kan undertrycka viral replikation, förbättra leverhistologin och minska risken för leverrelaterade komplikationer och dödlighet. För den stora majoriteten av CHB-patienter måste NA tas på lång sikt, eftersom förekomsten av hepatit B-ytantigen (HBsAg) seroclearance, den etablerade behandlingsändpunkten för CHB, är en sällsynt händelse. Icke desto mindre, när HBsAg-seroclearance har uppnåtts, kvarstår virologisk suppression och förbättring av kliniska resultat hos nästan alla patienter även efter avslutad behandling.

Hittills har försök att avbryta NA-terapi före HBsAg-seroclearance gett varierande resultat. När det gäller hepatit B e-antigen (HBeAg)-negativ CHB, har tidigare studier visat att frekvensen av sjukdomsåterfall varierar från 45 % till 66 % efter avslutad behandling. En nyligen genomförd prospektiv multicenterstudie som involverade tre Hong Kong-institut (inklusive vårt center) och 184 patienter fann att den kumulativa frekvensen av virologiskt återfall under 48 veckor var 91,4 %. Även om variationer i återfallsfrekvenser kan förklaras av skillnaden i studiedesign och definition av effektmått, är en viktig faktor som kan spela en roll serum-HBsAg-nivån hos rekryterade försökspersoner.

Kvantifieringen av serum HBsAg har nyligen förespråkats som en markör för sjukdomsövervakning för CHB [10]. Låga nivåer av serum-HBsAg är associerade med god immunkontroll av hepatit B-viruset (HBV), med serum-HBsAg-nivåer på 100-200 IE/mL som förutsäger eventuell HBsAg-seroclearance vid behandlingsnaiva CHB. Icke desto mindre, i den ovan nämnda prospektiva multicenterstudien, hade endast 4,8 % och 14,1 % av försökspersonerna HBsAg-nivåer <100 IE/ml eller <200 IE/mL vid tidpunkten för behandlingens avbrytande - vilket kan förklara studiens höga frekvens av sjukdomsåterfall. Däremot, i en annan studie av retrospektiv karaktär som fann en lägre återfallsfrekvens på 66 %, hade 27,6 % av patienterna HBsAg-nivåer <200 IE/ml vid avslutad behandling.

Även om HBsAg-seroclearance är den etablerade behandlingsslutpunkten för CHB, skulle patienter fortfarande ha låga mängder intrahepatiskt HBV-DNA. Dessutom betyder HBsAg-seroclearance via en konventionell analys (HBsAg <0,05 IU/ml) inte frånvaro av serum-HBsAg, utan bara serum-HBsAg vid odetekterbara nivåer. Med mer känsliga analyser kan detekterbart HBsAg hittas hos 29,1 % till 53,2 % av sådana patienter. Så trots den fortsatta närvaron av HBV, skulle hållbarheten utanför behandling av HBsAg-seroclearance tyda på att behandlingen avbryts, virusreplikation och viral proteinproduktion behöver inte vara helt frånvarande, utan i tillräckligt låga mängder för att möjliggöra framgångsrik värdimmunkontroll.

Därför skulle en relevant klinisk fråga vara:

1. Hur lågt måste serum-HBsAg vara för en framgångsrik hållbarhet utanför behandlingen? Måste den "magiska siffran" på 0,05 IU/mL nås? Eller kan en HBsAg-nivå i intervallet >0,05 - 200 IE/mL vara tillräckligt? Detta kan få konsekvenser för drogbudgeteringen. Enligt data som hämtats från Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), Hospital Authority, nådde NA:s receptbelagda personal 2014 36 287 recept, med en uppskattad total läkemedelsutgift på 381 miljoner Hongkong-dollar. En begränsad behandlingstid för vissa patienter kan hjälpa till att minska läkemedelsutgifterna.

   Andra kliniska frågor inkluderar:

2. Kan en längre varaktighet av NA-terapi förbättra framgången med hållbarhet utanför behandling? För många tillgängliga terapiavbrottsstudier var den genomsnittliga NA-terapidurationen cirka 1,5-3 år. Det finns nya bevis som visar att intrahepatiskt kovalent stängt cirkulärt DNA (cccDNA) faktiskt kan minska kraftigt efter mer än 5 års NA-behandling; en låg intrahepatisk HBV cccDNA-nivå kan vara nyckeln till framgångsrik hållbarhet utanför behandlingen.
3. Finns det någon klinisk faktor som på ett tillförlitligt sätt kan förutsäga virologiskt återfall utanför behandling? En potentiell ny markör är det hepatit B-kärnrelaterade antigenet (HBcrAg), som detekterar en identisk aminosyrasekvens som delas av HBeAg, hepatit B-kärnantigen och 22 kDa precore-protein. Serum-HBcrAg-nivåer återspeglar nivån av HBV-sjukdomsaktivitet [15], förutsäger förekomsten av leverrelaterade komplikationer och korrelerar också väl med intrahepatiska HBV cccDNA-nivåer, huvudintrahepatisk reservoar för produktion av HBV-virioner. Låga nivåer av HBcrAg kan återspegla låga nivåer av intrahepatisk HBV cccDNA, vilket innebär en bättre chans att bibehålla hållbarhet utanför behandling.

Syfte och hypoteser som ska testas:

Primär:

1. För att bestämma den optimala HBsAg-nivån för upphörande av NA-terapi i CHB

   Sekundär:

2. För att fastställa graden av virologiskt återfall efter avslutad behandling hos CHB-patienter med HBsAg-nivåer i serum ≤200 IE/ml
3. För att bestämma rollen av serum HBcrAg för att förutsäga virologiskt återfall efter avslutad behandling.

Studiedesign Vi föreslår en prospektiv observationsstudie enligt STROBE-riktlinjerna där vi kommer att följa upp försökspersoner efter upphörande av NA i 48 veckor. HBsAg-positiva patienter från vår klinik som tar antingen entecavir- eller tenofovirterapi kommer att testas för HBsAg-nivåer och screenas för studieberättigande. De med serum-HBsAg-nivåer <200 IE/ml och som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna ovan kommer att ses av en av studiens utredare, som skulle förklara studiens mål och erbjuda möjligheten att avbryta behandlingen.

Alla inskrivna försökspersoner, efter avslutad behandling, kommer att utvärderas vid baslinjen, vecka 6, 12, 18, 24, 36 och 48, med leverbiokemi, alfa-fetoprotein, HBV-DNA, HBsAg och HBcrAg-nivåer som bestäms vid varje klinikbesök. En regelbunden 6-veckors uppföljning kommer att vara på plats under de första 24 veckorna, eftersom cirka 75 % av alla virologiska återfall inträffar under de första 24 veckorna - den regelbundna övervakningen kommer att möjliggöra upptäckt av återfall i ett tidigt skede. Dessutom kommer en dedikerad forskningsassistent att följa upp alla studieämnen och bistå med all övervakningslogistik. En telefonjour kommer att tillhandahållas till alla studieämnen om de har ytterligare frågor.

För varje HBV-DNA-mätning på >2 000 IE/mL, som andra HBV-DNA kommer att mätas efter 2 veckor. Det primära resultatet av studien kommer att vara virologiskt återfall, definierat som serum-HBV-DNA >2 000 IE/ml i båda 2 mätningarna med 2 veckors mellanrum, oavsett serum-ALAT-nivåer, där den ursprungliga NA (entekavir eller tenofovir) kommer att återupptas. Vi valde HBV-DNA >2 000 IE/ml som tröskel för att återstarta NA eftersom detta är den nivå där CHB-patienter skulle behöva övervägas för behandling.

Sekundära resultat av studien inkluderar:

1. HBV-DNA <200 IE/ml vid vecka 48
2. Odetekterbart HBV-DNA (<20 IE/ml) vid vecka 48
3. HBsAg seroclearance (<0,05 IE/ml) vid vecka 48

NA-behandling kunde också återupptas efter bedömning av studieutredarna utifrån särskilda kliniska överväganden, t.ex. den plötsliga diagnosen malignitet som kräver kemoterapi. Patienter kommer alltid att ges möjlighet att hoppa av studien; Vi förväntar oss dock inte ett högt avhopp (3,3 % i vår tidigare studie).