Fuori durata del trattamento nell'epatite cronica B con un buon controllo immunitario

Il paradigma del trattamento dell'epatite cronica B (CHB) è stato trasformato dall'introduzione della terapia con analoghi nucleosidici (NA). La terapia a lungo termine con NA può sopprimere la replicazione virale, migliorare l'istologia epatica e ridurre il rischio di complicanze e mortalità correlate al fegato. Per la grande maggioranza dei pazienti con CHB, le NA devono essere assunte a lungo termine, poiché l'insorgenza della sieroclearance dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'endpoint stabilito del trattamento della CHB, è un evento raro. Tuttavia, una volta raggiunta la sieroclearance dell'HBsAg, la soppressione virologica e il miglioramento degli esiti clinici rimangono sostenuti in quasi tutti i pazienti anche dopo l'interruzione del trattamento.

Finora, i tentativi di interrompere la terapia con NA prima della sieroclearance dell'HBsAg avevano prodotto risultati variabili. Per quanto riguarda la CHB negativa per l'antigene e dell'epatite B (HBeAg), studi precedenti hanno riscontrato che i tassi di recidiva della malattia variano dal 45% al ​​66% dopo l'interruzione del trattamento. Un recente studio prospettico multicentrico che ha coinvolto tre istituti di Hong Kong (incluso il nostro centro) e 184 pazienti ha rilevato che il tasso cumulativo di recidiva virologica a 48 settimane è del 91,4%. Mentre le variazioni nei tassi di recidiva potrebbero essere spiegate dalla differenza nel disegno dello studio e nella definizione degli endpoint, un fattore importante che potrebbe svolgere un ruolo è il livello sierico di HBsAg dei soggetti reclutati.

La quantificazione dell'HBsAg sierico è stata recentemente proposta come marker del monitoraggio della malattia per CHB [10]. Bassi livelli sierici di HBsAg sono associati a un buon controllo immunitario del virus dell'epatite B (HBV), con livelli sierici di HBsAg di 100-200 UI/mL che sono predittivi di un'eventuale sieroclearance dell'HBsAg nella CHB naïve al trattamento. Tuttavia, nel suddetto studio prospettico multicentrico, solo il 4,8% e il 14,1% dei soggetti dello studio presentavano livelli di HBsAg <100 UI/ml o <200 UI/ml al momento dell'interruzione del trattamento, il che potrebbe spiegare l'elevato tasso di recidiva della malattia dello studio. Al contrario, in un altro studio di natura retrospettiva che ha rilevato un tasso di recidiva inferiore del 66%, il 27,6% dei pazienti presentava livelli di HBsAg <200 UI/mL al termine del trattamento.

Sebbene la sieroclearance dell'HBsAg sia l'endpoint stabilito del trattamento della CHB, i pazienti avrebbero ancora basse quantità di HBV DNA intraepatico. Inoltre, la sieroclearance dell'HBsAg tramite un test convenzionale (HBsAg <0,05 IU/mL) non significa assenza di HBsAg sierico, ma semplicemente HBsAg sierico a livelli non rilevabili. Utilizzando test più sensibili, HBsAg rilevabile può essere trovato nel 29,1-53,2% di tali pazienti. Quindi, nonostante la continua presenza di HBV, la durata della sieroclearance dell'HBsAg fuori dal trattamento suggerirebbe che per la cessazione del trattamento, la replicazione virale e la produzione di proteine ​​virali non devono essere totalmente assenti, ma a quantità sufficientemente basse da consentire un controllo immunitario dell'ospite di successo.

Quindi, una domanda clinica rilevante sarebbe:

1. Quanto basso deve essere l'HBsAg sierico per una durata ottimale dopo il trattamento? Deve essere raggiunta la "cifra magica" di 0,05 UI/mL? Oppure potrebbe essere sufficiente un livello di HBsAg compreso tra >0,05 e 200 UI/mL? Ciò potrebbe avere implicazioni nel bilancio dei farmaci. Secondo i dati recuperati dal Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), Hospital Authority, l'organico delle prescrizioni di NA nel 2014 ha raggiunto le 36.287 prescrizioni, con una spesa totale stimata per i farmaci di 381 milioni di dollari di Hong Kong. Una durata limitata della terapia per alcuni pazienti potrebbe aiutare a ridurre la spesa per i farmaci.

   Altre domande cliniche includono:

2. Una maggiore durata della terapia con NA potrebbe migliorare il successo della durata al di fuori del trattamento? Per molti studi disponibili sull'interruzione della terapia, la durata media della terapia con NA era di circa 1,5-3 anni. Vi sono prove emergenti che dimostrano che il DNA circolare covalentemente chiuso intraepatico (cccDNA) potrebbe effettivamente diminuire profondamente dopo più di 5 anni di terapia con NA; un basso livello di HBV cccDNA intraepatico potrebbe essere la chiave per una durata senza trattamento di successo.
3. Esiste un fattore clinico che possa prevedere in modo affidabile una recidiva virologica al di fuori del trattamento? Un potenziale nuovo marcatore è l'antigene correlato al core dell'epatite B (HBcrAg), che rileva una sequenza amminoacidica identica condivisa da HBeAg, antigene core dell'epatite B e proteina precore da 22 kDa . I livelli sierici di HBcrAg riflettono il livello di attività della malattia da HBV [15], predicono l'insorgenza di complicanze correlate al fegato e si correlano bene anche con i livelli intraepatici di HBV cccDNA, il principale serbatoio intraepatico per la produzione di virioni di HBV. Bassi livelli di HBcrAg potrebbero riflettere bassi livelli di HBV cccDNA intraepatico, il che significa una migliore possibilità di mantenere la durata fuori dal trattamento.

Obiettivi e ipotesi da verificare:

Primario:

1. Per determinare il livello ottimale di HBsAg per la cessazione della terapia NA in CHB

   Secondario:

2. Determinare il tasso di recidiva virologica dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti con CHB con livelli sierici di HBsAg ≤200 UI/mL
3. Determinare il ruolo dell'HBcrAg sierico nel predire la recidiva virologica dopo l'interruzione del trattamento.

Disegno dello studio Proponiamo uno studio osservazionale prospettico seguendo le linee guida STROBE in cui seguiremo i soggetti dello studio dopo la cessazione della NA per 48 settimane. I pazienti HBsAg positivi della nostra clinica che assumono la terapia con entecavir o tenofovir saranno testati per i livelli di HBsAg e sottoposti a screening per l'idoneità allo studio. Quelli con livelli sierici di HBsAg <200 UI/mL e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione sopra elencati saranno visitati da uno dei ricercatori dello studio, che spiegherà gli obiettivi dello studio e offrirà la possibilità di interrompere il trattamento.

Tutti i soggetti dello studio arruolati, dopo l'interruzione della terapia, saranno valutati al basale, settimana 6, 12, 18, 24, 36 e 48, con biochimica epatica, alfa-fetoproteina, HBV DNA, HBsAg e HBcrAg livelli determinati a ogni visita clinica. Un regolare follow-up di 6 settimane sarà in atto per le prime 24 settimane, poiché circa il 75% di tutte le recidive virologiche si verifica nelle prime 24 settimane - il monitoraggio regolare consentirà di rilevare la recidiva in una fase precoce. Inoltre, un assistente di ricerca dedicato seguirà tutte le materie di studio e assisterà in tutta la logistica del monitoraggio. Una hotline telefonica sarà fornita a tutti i soggetti dello studio se hanno ulteriori domande.

Per ogni misurazione del DNA dell'HBV >2.000 UI/mL, verrà misurato un secondo DNA dell'HBV dopo 2 settimane. L'esito primario dello studio sarà la recidiva virologica, definita come HBV DNA sierico >2.000 UI/mL in entrambe le 2 misurazioni a distanza di 2 settimane, indipendentemente dai livelli sierici di ALT, in cui verrà ricominciato l'NA originale (entecavir o tenofovir). Abbiamo scelto HBV DNA >2.000 UI/mL come soglia per il riavvio della NA poiché questo è il livello in cui i pazienti con CHB dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento.

Gli esiti secondari dello studio includono:

1. HBV DNA <200 UI/mL alla settimana 48
2. HBV DNA non rilevabile (<20 IU/mL) alla settimana 48
3. Sieroclearance HBsAg (<0,05 IU/mL) alla settimana 48

Il trattamento con NA potrebbe anche essere ripreso a discrezione dei ricercatori dello studio sulla base di speciali considerazioni cliniche, ad es. la diagnosi improvvisa di malignità che richiede la chemioterapia. Ai pazienti verrà sempre data la possibilità di abbandonare lo studio; tuttavia non prevediamo un tasso di abbandono elevato (3,3% nel nostro studio precedente).