免疫制御が良好な慢性B型肝炎における非治療期間の持続性

慢性 B 型肝炎 (CHB) の治療パラダイムは、ヌクレオシド類似体 (NA) 療法の導入によって変革されました。 長期のNA療法はウイルスの複製を抑制し、肝臓の組織構造を改善し、肝臓関連の合併症や死亡のリスクを軽減することができます。 CHB の確立された治療エンドポイントである B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清クリアランスの発生はまれな事象であるため、大多数の CHB 患者では NA を長期間服用する必要があります。 それにもかかわらず、HBsAg 血清クリアランスが達成されると、治療中止後もほとんどすべての患者でウイルス学的抑制と臨床転帰の改善が維持されます。

これまでのところ、HBsAg 血清クリアランスが完了する前に NA 治療を中止する試みはさまざまな結果をもたらしました。 B 型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 陰性 CHB に関しては、以前の研究で治療中止後の疾患再発率が 45% ～ 66% であることが判明しました。 香港の3つの研究機関（当センターを含む）と184人の患者が参加した最近の多施設前向き研究では、48週間の累積ウイルス再発率が91.4％であることが判明した。 再発率の変動は研究デザインとエンドポイントの定義の違いによって説明できるが、役割を果たす可能性がある重要な要因は、募集された被験者の血清HBs抗原レベルである。

血清 HBsAg の定量化は、CHB の疾患モニタリングのマーカーとして最近提唱されています [10]。 血清HBs抗原レベルが低いことは、B型肝炎ウイルス（HBV）の良好な免疫制御と関連しており、血清HBs抗原レベルが100〜200 IU/mLであれば、未治療のCHBにおける最終的なHBs抗原血清クリアランスの予測となります。 それにもかかわらず、上記の多施設前向き研究では、治療中止時点でHBs抗原レベルが100 IU/mL未満または200 IU/mL未満であった被験者はわずか4.8%および14.1%であり、このことがこの研究の疾患再発率の高さを説明できる可能性がある。 対照的に、遡及的性質を対象とした別の研究では、再発率が 66% 低いことが判明し、患者の 27.6% が治療中止時の HBs 抗原レベルが 200 IU/mL 未満でした。

HBs 抗原血清クリアランスは CHB の確立された治療エンドポイントですが、患者の肝内 HBV DNA は依然として少量です。 さらに、従来のアッセイによる HBsAg 血清クリアランス (HBsAg <0.05 IU/mL) は、血清 HBsAg が存在しないことを意味するのではなく、単に血清 HBsAg が検出不可能なレベルであることを意味します。 より感度の高いアッセイを使用すると、そのような患者の 29.1% ～ 53.2% で検出可能な HBsAg が検出されます。 したがって、HBV が継続的に存在しているにもかかわらず、治療後の HBsAg 血清クリアランスの持続性は、治療中止、ウイルス複製およびウイルスタンパク質産生が完全に存在しない必要はなく、宿主の免疫制御を成功させるのに十分な低量であることを示唆しています。

したがって、関連する臨床上の質問は次のようになります。

1. 治療後の持続性を成功させるには、血清HBs抗原はどの程度低くなければなりませんか? 0.05 IU/mL という「魔法の数字」に到達する必要がありますか? それとも、0.05 ～ 200 IU/mL の範囲の HBsAg レベルで十分でしょうか? これは医薬品の予算編成に影響を及ぼす可能性がある。 病院当局の臨床データ分析報告システム (CDARS) から取得したデータによると、2014 年の NA 処方箋受付者数は 36,287 件の処方箋に達し、推定総薬剤支出は 3 億 8,100 万香港ドルに達しました。 特定の患者に対する治療期間を限定すれば、薬剤費の削減に役立つ可能性がある。

   その他の臨床上の質問には次のようなものがあります。

2. NA療法の期間を長くすれば、治療後の持続性の成功を高めることができるでしょうか? 利用可能な多くの治療中止研究では、NA 治療期間の平均は約 1.5 ～ 3 年でした。 肝臓内共有結合閉環状 DNA (cccDNA) が、5 年以上の NA 治療後に実際に大幅に減少する可能性があることを示す新たな証拠が存在しています。肝臓内のHBV cccDNAレベルが低いことが、治療後の持続性を成功させる鍵となる可能性がある。
3. 治療を受けていないウイルス性再発を確実に予測できる臨床的要因はありますか? 潜在的な新規マーカーは B 型肝炎コア関連抗原 (HBcrAg) で、HBeAg、B 型肝炎コア抗原、および 22 kDa プレコアタンパク質によって共有される同一のアミノ酸配列を検出します。 血清 HBcrAg レベルは HBV 疾患活動性のレベルを反映し [15]、肝臓関連合併症の発生を予測し、さらに HBV ビリオン産生のマスター肝臓内貯蔵庫である肝臓内の HBV cccDNA レベルとよく相関します。 HBcrAg のレベルが低いことは、肝臓内の HBV cccDNA のレベルが低いことを反映している可能性があり、これは治療後の耐久性を維持できる可能性が高いことを意味します。

テストされる目的と仮説:

主要な：

1. CHBにおけるNA療法を中止するための最適なHBs抗原レベルを決定するには

   二次:

2. 血清HBs抗原レベルが200 IU/mL以下のCHB患者における治療中止後のウイルス再発率を測定する
3. 治療中止後のウイルス再発の予測における血清HBcrAgの役割を決定する。

研究デザイン 我々は、NA の中止後に被験者を 48 週間追跡する STROBE ガイドラインに従った前向き観察研究を提案します。 エンテカビルまたはテノホビル療法を受けている当クリニックのHBs抗原陽性患者は、HBs抗原レベルの検査を受け、研究適格性についてスクリーニングされます。 血清HBs抗原レベルが200 IU/mL未満で、上記に列挙した包含基準および除外基準を満たす患者には、研究責任者の一人が診察を受け、研究の目的を説明し、治療中止の選択肢を提示する。

登録されたすべての研究対象者は、治療中止後、ベースラインの第6、12、18、24、36、および48週目に評価され、肝臓生化学、α-フェトプロテイン、HBV DNA、HBsAgおよびHBcrAgレベルが各来院時に測定されます。 すべてのウイルス再発の約 75% が最初の 24 週間に発生するため、最初の 24 週間は 6 週間の定期的な追跡調査が実施されます。定期的なモニタリングにより、早期段階での再発の検出が可能になります。 さらに、専任の研究助手がすべての研究対象をフォローアップし、すべてのモニタリングのロジスティクスを支援します。 追加の質問がある場合、すべての被験者に電話ホットラインが提供されます。

>2,000 IU/mL の HBV DNA 測定ごとに、2 週間後に 2 回目の HBV DNA が測定されます。 研究の主な結果は、血清ALTレベルに関係なく、2週間間隔の2回の測定の両方で血清HBV DNAが2,000 IU/mLを超えると定義されるウイルス学的再発であり、この場合には元のNA（エンテカビルまたはテノホビル）が再開される。 NAを再開するための閾値としてHBV DNA > 2,000 IU/mLを選択しました。これは、CHB患者が治療を考慮する必要があるレベルであるためです。

研究の副次的成果には以下が含まれます。

1. 48週目でHBV DNA <200 IU/mL
2. 48 週目で HBV DNA が検出不能 (<20 IU/mL)
3. 48週目のHBsAg血清クリアランス（<0.05 IU/mL）

NA 治療は、特別な臨床的考慮事項に基づいて治験責任医師の裁量で再開することもできます。化学療法が必要な悪性腫瘍が突然診断された場合。 患者には常に研究から脱退する選択肢が与えられます。それにもかかわらず、高い中退率は期待できません (前回の調査では 3.3%)。