Effets pharmacodynamiques du riociguat dans l'hypertension pulmonaire et l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (DYNAMIC)

Critère d'intégration:

• 18 à <80 ans au moment du consentement éclairé (La limite d'âge inférieure peut être plus élevée si la loi l'exige dans les pays participants.)
• Sujets masculins et féminins avec PH symptomatique et HF-PEF (groupe 2 / 2.2 de la classification Dana Point(4) et classe OMS II à IV) (Les autres groupes de PH, notamment HF-REF, PAH, CTEPH, doivent avoir été écartés conformément aux procédures et directives de diagnostic acceptées, voir la section 5.1.2 Critère d'exclusion.)

• PH-HF-PEF défini comme :

  • FEVG ≥ 50 %, diagnostiquée par échocardiographie ou cathétérisme cardiaque gauche (LHC) dans les 30 jours précédant la randomisation
  • PAPmoyen ≥25 mmHg au repos, mesuré par RHC
  • PAWP > 15 mmHg au repos, mesuré par RHC
• Thérapie optimisée pour l'hypertension
• Le schéma posologique du traitement de fond doit avoir été stable pendant > 30 jours avant la randomisation. Le traitement diurétique doit être stable depuis ≥ 1 semaine.
• Résultats RHC pour le diagnostic définitif d'HTP datant de moins de 12 semaines lors de la visite 1. RHC doit avoir été effectué dans le centre participant dans des conditions standardisées
• L'IRMC doit être effectuée lors de la visite 1 (référence) ou ne doit pas dater de plus de 12 semaines avec tous les paramètres mesurés, comme indiqué à la section 7.3.3
• Les femmes sont éligibles si elles ne sont pas en âge de procréer, définies comme :
• Femmes ménopausées (c'est-à-dire dont le dernier saignement menstruel remonte à au moins 2 ans avant la randomisation)
• Femmes avec ligature bilatérale des trompes
• Femmes avec ovariectomie bilatérale
• Les femmes ayant subi une hystérectomie ou, si elles sont en âge de procréer, les femmes sont éligibles si
• Un test de grossesse sérique est négatif lors de la visite pré-étude, et La femme utilise une combinaison de préservatifs et une méthode de contraception sûre et très efficace (contraception hormonale avec implants ou contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins) pendant toute la durée de l'étude .
• Capable de comprendre et de suivre les instructions et de participer à l'étude pendant toute sa durée
• Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• PH dans les groupes autres que le groupe 2.2 selon la classification Dana Point.(4) En particulier, PAH, CTEPH et HF-REF doivent avoir été exclus conformément aux procédures et directives de diagnostic acceptées.

• Décompensation cardiaque, avec hospitalisation ou passage aux urgences,

  ≤30 jours avant la randomisation

• Cardiopathie gauche due à une cardiopathie ischémique ou à une cardiomyopathie dilatée
• Thérapie de resynchronisation à tout moment
• Besoin de diurétiques intraveineux (IV) ≤ 30 jours avant la randomisation
• Traitement avec des inotropes ou des vasodilatateurs IV ≤ 30 jours avant la randomisation
• Prétraitement avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) ou des prostanoïdes ≤ 30 jours avant la randomisation, ou avec des nitrates ≤ 7 jours avant la randomisation
• Sujets qui nécessitent médicalement un traitement avec des médicaments qui ne correspondent pas aux critères d'inclusion ou d'exclusion de cette étude ou qui sont des médicaments concomitants interdits (voir rubrique 6.9) pour cette étude
• Asthme bronchique ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) <60 % de la valeur prédite
• Maladie pulmonaire restrictive avec capacité pulmonaire totale (TLC) <60 % de la valeur prévue
• Sujets sous oxygénothérapie
• Anomalies congénitales graves du poumon, du thorax ou du diaphragme
• Dysfonction hépatique cliniquement pertinente démontrée par :
• Aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou
• Child Pugh stade B et C chez les sujets cirrhotiques
• Insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire [DFG] <30 mL/min/1,73 m2 calculé par la formule Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
• Hypertension artérielle non contrôlée (PAS> 180 mmHg ou pression artérielle diastolique [PAD]> 110 mmHg)
• PAS < 110 mmHg au départ
• Maladie myocardique, telle qu'une maladie myocardique infiltrante ischémique ou dilatative (c.-à-d. amylose, cardiomyopathie hypertrophique)
• Sténose aortique ou mitrale sévère, ou toute sténose de ce type avec indication de chirurgie
• Maladie coronarienne avec angor de classe III ou IV de la Société canadienne de cardiologie (SCC) ou nécessitant des nitrates, angor instable ou infarctus aigu du myocarde < 90 jours avant la randomisation
• Procédure de reperfusion (intervention coronarienne percutanée [ICP] ou pontage aortocoronarien [PAC]) <90 jours avant la randomisation, ou <21 jours en cas d'effet d'épreuve d'effort négatif après ICP
• AVC avec déficit neurologique persistant
• Sujets positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• FC au repos à l'état d'éveil < 50 battements par minute (BPM) ou > 105 BPM (en cas de fibrillation auriculaire > 110 BPM)
• Participation à une autre étude clinique <90 jours avant la randomisation
• - Sujets présentant un trouble médical, une condition ou des antécédents de celui-ci qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du sujet à participer ou à terminer l'étude de 26 semaines
• Sujets présentant des troubles médicaux sous-jacents avec une espérance de vie prévue inférieure à 2 ans en raison d'une maladie non cardiaque (par ex. maladie cancéreuse active avec masse tumorale localisée et/ou métastasée)
• Sujets ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples
• Sujets présentant une hypersensibilité au médicament expérimental ou à l'un des excipients
• Affectation antérieure au traitement au cours de cette étude