Efeitos Farmacodinâmicos do Riociguat na Hipertensão Pulmonar e na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (DYNAMIC)

Critério de inclusão:

• 18 a <80 anos de idade no momento do consentimento informado (o limite inferior de idade pode ser maior se exigido legalmente nos países participantes).
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com HP sintomática e HF-PEF (grupo 2 / 2.2 da classificação de Dana Point(4) e classe II a IV da OMS) (Outros grupos de PH, especialmente HF-REF, HAP, HPTEC, devem ter sido excluídos de acordo com procedimentos e diretrizes de diagnóstico aceitos, consulte a seção 5.1.2 Critério de exclusão.)

• PH-HF-PEF definido como:

  • FEVE ≥50%, diagnosticado por ecocardiografia ou cateterismo cardíaco esquerdo (LHC) dentro de 30 dias antes da randomização
  • PAPmédia ≥25 mmHg em repouso, medido por RHC
  • PAWP >15 mmHg em repouso, medido por RHC
• Terapia otimizada para hipertensão
• O regime de dose do tratamento de base deve ter se mantido estável por > 30 dias antes da randomização. A terapia diurética deve ter sido estável por ≥1 semana.
• Resultados do RHC para o diagnóstico definitivo de HP não superior a 12 semanas na Visita 1. O RHC deve ter sido realizado no centro participante sob condições padronizadas
• A RMC deve ser realizada na Visita 1 (baseline) ou não deve ter mais de 12 semanas com todos os parâmetros medidos conforme listado na Seção 7.3.3
• As mulheres são elegíveis se não tiverem potencial para engravidar, definido como:
• Mulheres na pós-menopausa (ou seja, último sangramento menstrual pelo menos 2 anos antes da randomização)
• Mulheres com laqueadura bilateral
• Mulheres com ovariectomia bilateral
• Mulheres com histerectomia ou, se com potencial para engravidar, mulheres são elegíveis se
• Um teste de gravidez sérico é negativo na visita pré-estudo e A mulher usa uma combinação de preservativos e um método contraceptivo seguro e altamente eficaz (contracepção hormonal com implantes ou contraceptivos orais combinados, certos dispositivos intrauterinos) durante toda a duração do estudo .
• Capaz de entender e seguir as instruções e de participar do estudo durante toda a sua duração
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• HP em grupos diferentes do grupo 2.2 de acordo com a classificação de Dana Point.(4) Em particular, HAP, HPTEC e HF-REF devem ter sido descartados de acordo com procedimentos e diretrizes de diagnóstico aceitos.

• Descompensação cardíaca, com internamento ou ida ao serviço de urgência,

  ≤30 dias antes da randomização

• Doença cardíaca esquerda devido a doença cardíaca isquêmica ou cardiomiopatia dilatada
• Terapia de ressincronização a qualquer momento
• Necessidade de diuréticos intravenosos (IV) ≤30 dias antes da randomização
• Tratamento com inotrópicos ou vasodilatadores IV ≤30 dias antes da randomização
• Pré-tratamento com antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) ou prostanóides ≤30 dias antes da randomização ou com nitratos ≤7 dias antes da randomização
• Indivíduos que requerem tratamento médico com medicamentos que não estão de acordo com os critérios de inclusão ou exclusão deste estudo ou que são medicamentos concomitantes proibidos (consulte a seção 6.9) para este estudo
• Asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) <60% do previsto
• Doença pulmonar restritiva com capacidade pulmonar total (CPT) <60% do previsto
• Assuntos sobre oxigenoterapia
• Anomalias congênitas graves do pulmão, tórax ou diafragma
• Disfunção hepática clinicamente relevante demonstrada por:
• Aspartato aminotransferase (AST) ≥3 vezes o limite superior do normal (LSN) ou
• Child Pugh estágios B e C em indivíduos cirróticos
• Insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular [GFR] <30mL/min/1,73 m2 calculado pela fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD])
• Hipertensão arterial não controlada (PAS >180 mmHg ou pressão arterial diastólica [PAD] >110 mmHg)
• PAS <110 mmHg na linha de base
• Doença miocárdica, como doença miocárdica infiltrativa isquêmica ou dilatada (ou seja, amiloidose, cardiomiopatia hipertrófica)
• Estenose aórtica ou mitral grave, ou qualquer outra estenose com indicação de cirurgia
• Doença arterial coronariana com angina da Sociedade Cardiovascular Canadense (CCS) classe III ou IV ou requerendo nitratos, angina instável ou infarto agudo do miocárdio <90 dias antes da randomização
• Procedimento de reperfusão (intervenção coronária percutânea [ICP] ou enxerto de revascularização do miocárdio [CABG]) <90 dias antes da randomização ou <21 dias em caso de efeito negativo do teste de estresse após ICP
• AVC com déficit neurológico persistente
• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• FC em repouso durante a vigília <50 batimentos por minuto (BPM) ou >105 BPM (em caso de fibrilação atrial >110 BPM)
• Participação em outro estudo clínico <90 dias antes da randomização
• Indivíduos com um distúrbio médico, condição ou histórico que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do indivíduo de participar ou concluir o estudo de 26 semanas
• Indivíduos com distúrbios médicos subjacentes com expectativa de vida inferior a 2 anos devido a uma doença não cardíaca (por exemplo, doença oncológica ativa com massa tumoral localizada e/ou metastática)
• Indivíduos com história de alergias múltiplas a medicamentos
• Indivíduos com hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer um dos excipientes
• Atribuição anterior ao tratamento durante este estudo