Effetti farmacodinamici di Riociguat nell'ipertensione polmonare e nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (DYNAMIC)

Criterio di inclusione:

• Da 18 a <80 anni di età al momento del consenso informato (il limite di età inferiore può essere più alto se richiesto dalla legge nei paesi partecipanti).
• Soggetti di sesso maschile e femminile con IP sintomatica e HF-PEF (gruppo 2 / 2.2 della classificazione Dana Point(4) e classe da II a IV dell'OMS) (altri gruppi di IP, in particolare HF-REF, PAH, CTEPH, devono essere stati esclusi secondo le procedure e le linee guida diagnostiche accettate, vedere la sezione 5.1.2 Criteri di esclusione.)

• PH-HF-PEF definito come:

  • LVEF ≥50%, diagnosticata mediante ecocardiografia o cateterizzazione del cuore sinistro (LHC) entro 30 giorni prima della randomizzazione
  • PAPmedia ≥25 mmHg a riposo, misurata da RHC
  • PAWP >15 mmHg a riposo, misurata da RHC
• Terapia ottimizzata per l'ipertensione
• Il regime posologico del trattamento di base deve essere stato stabile per > 30 giorni prima della randomizzazione. La terapia diuretica deve essere stata stabile per ≥1 settimana.
• Risultati RHC per la diagnosi definitiva di IP non più vecchia di 12 settimane alla Visita 1. RHC deve essere stato eseguito nel centro partecipante in condizioni standardizzate
• La CMRI deve essere eseguita alla Visita 1 (basale) o non deve essere più vecchia di 12 settimane con tutti i parametri misurati come elencato nella Sezione 7.3.3
• Le donne sono ammissibili se non in età fertile, definite come:
• Donne in postmenopausa (cioè ultimo sanguinamento mestruale almeno 2 anni prima della randomizzazione)
• Donne con legatura delle tube bilaterale
• Donne con ovariectomia bilaterale
• Le donne con isterectomia o, se in età fertile, le donne sono idonee se
• Un test di gravidanza su siero è negativo alla visita pre-studio, e La donna usa una combinazione di preservativi e un metodo contraccettivo sicuro e altamente efficace (contraccezione ormonale con impianti o contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini) per l'intera durata dello studio .
• In grado di comprendere e seguire le istruzioni e di partecipare allo studio per tutta la sua durata
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• PH in gruppi diversi dal gruppo 2.2 secondo la classificazione Dana Point.(4) In particolare, PAH, CTEPH e HF-REF devono essere stati esclusi secondo procedure e linee guida diagnostiche accettate.

• Scompenso cardiaco, con ricovero o visita al pronto soccorso,

  ≤30 giorni prima della randomizzazione

• Malattia del cuore sinistro a causa di cardiopatia ischemica o cardiomiopatia dilatativa
• Terapia di resincronizzazione in qualsiasi momento
• Necessità di diuretici per via endovenosa (IV) ≤30 giorni prima della randomizzazione
• Trattamento con inotropi o vasodilatatori EV ≤30 giorni prima della randomizzazione
• Pre-trattamento con antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA), inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) o prostanoidi ≤30 giorni prima della randomizzazione o con nitrati ≤7 giorni prima della randomizzazione
• Soggetti che richiedono un trattamento medico con farmaci che non sono in linea con i criteri di inclusione o esclusione di questo studio o che sono farmaci concomitanti vietati (vedere paragrafo 6.9) per questo studio
• Asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <60% del predetto
• Malattia polmonare restrittiva con capacità polmonare totale (TLC) <60% del previsto
• Soggetti in ossigenoterapia
• Gravi anomalie congenite del polmone, del torace o del diaframma
• Disfunzione epatica clinicamente rilevante mostrata da:
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) o
• Child Pugh stadio B e C in soggetti cirrotici
• Compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <30 ml/min/1,73 m2 calcolati con la formula Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
• Ipertensione arteriosa incontrollata (PAS >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica [PAD] >110 mmHg)
• SBP <110 mmHg al basale
• Malattia miocardica, come malattia miocardica infiltrativa ischemica o dilatativa (es. amiloidosi, cardiomiopatia ipertrofica)
• Stenosi aortica o mitralica grave, o qualsiasi stenosi simile con indicazione all'intervento chirurgico
• Malattia coronarica con angina di classe III o IV della Canadian Cardiovascular Society (CCS) o che richiede nitrati, angina instabile o infarto miocardico acuto <90 giorni prima della randomizzazione
• Procedura di riperfusione (intervento coronarico percutaneo [PCI] o innesto di bypass coronarico [CABG]) <90 giorni prima della randomizzazione o <21 giorni in caso di effetto negativo dello stress test dopo PCI
• Ictus con deficit neurologico persistente
• Soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• FC a riposo da svegli <50 battiti al minuto (BPM) o >105 BPM (in caso di fibrillazione atriale >110 BPM)
• Partecipazione a un altro studio clinico <90 giorni prima della randomizzazione
• Soggetti con un disturbo medico, una condizione o una storia relativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di partecipare o completare lo studio di 26 settimane
• Soggetti con disturbi medici di base con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 2 anni a causa di una malattia non cardiaca (ad es. malattia tumorale attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatizzata)
• Soggetti con una storia di più allergie ai farmaci
• Soggetti con ipersensibilità al farmaco sperimentale o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio