Efectos farmacodinámicos de riociguat en hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (DYNAMIC)

Criterios de inclusión:

• 18 a <80 años de edad en el momento del consentimiento informado (El límite de edad inferior puede ser mayor si así lo requiere la ley en los países participantes).
• Sujetos masculinos y femeninos con HP sintomática y HF-PEF (grupo 2/2.2 de la clasificación de Dana Point(4) y clase II a IV de la OMS) (Se deben haber descartado otros grupos de HP, especialmente HF-REF, PAH, HPTEC de acuerdo con los procedimientos y directrices de diagnóstico aceptados, consulte la sección 5.1.2 Criterio de exclusión.)

• PH-HF-PEF definida como:

  • FEVI ≥50%, diagnosticada por ecocardiografía o cateterismo cardíaco izquierdo (LHC) dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
  • PAPmedia ≥25 mmHg en reposo, medida por CCD
  • PAWP >15 mmHg en reposo, medido por RHC
• Terapia optimizada para la hipertensión
• El régimen de dosis del tratamiento de base debe haber sido estable durante >30 días antes de la aleatorización. El tratamiento con diuréticos debe haber sido estable durante ≥1 semana.
• Resultados de RHC para el diagnóstico definitivo de HP no mayores de 12 semanas en la Visita 1. El RHC debe haberse realizado en el centro participante bajo condiciones estandarizadas
• La RMCM debe realizarse en la Visita 1 (línea de base) o no debe tener más de 12 semanas con todos los parámetros medidos como se indica en la Sección 7.3.3
• Las mujeres son elegibles si no están en edad fértil, definida como:
• Mujeres posmenopáusicas (es decir, último sangrado menstrual al menos 2 años antes de la aleatorización)
• Mujeres con ligadura de trompas bilateral
• Mujeres con ovariectomía bilateral
• Las mujeres con histerectomía o, si están en edad fértil, las mujeres son elegibles si
• Una prueba de embarazo en suero es negativa en la visita previa al estudio, y La mujer usa una combinación de condones y un método anticonceptivo seguro y altamente efectivo (anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos orales combinados, ciertos dispositivos intrauterinos) durante toda la duración del estudio .
• Capaz de comprender y seguir instrucciones y de participar en el estudio durante toda su duración.
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• PH en grupos distintos al grupo 2.2 según clasificación de Dana Point.(4) En particular, PAH, HPTEC y HF-REF deben haberse descartado de acuerdo con los procedimientos y guías de diagnóstico aceptados.

• Descompensación cardiaca, con hospitalización o visita a urgencias,

  ≤30 días antes de la aleatorización

• Cardiopatía izquierda por cardiopatía isquémica o miocardiopatía dilatada
• Terapia de resincronización en cualquier momento
• Necesidad de diuréticos intravenosos (IV) ≤30 días antes de la aleatorización
• Tratamiento con inotrópicos o vasodilatadores intravenosos ≤30 días antes de la aleatorización
• Pretratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina (ERA), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) o prostanoides ≤30 días antes de la aleatorización, o con nitratos ≤7 días antes de la aleatorización
• Sujetos que médicamente requieren tratamiento con medicamentos que no están en línea con los criterios de inclusión o exclusión de este estudio o que son medicamentos concomitantes prohibidos (ver sección 6.9) para este estudio
• Asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <60 % del predicho
• Enfermedad pulmonar restrictiva con capacidad pulmonar total (TLC) <60 % de lo previsto
• Sujetos en oxigenoterapia
• Anomalías congénitas graves del pulmón, el tórax o el diafragma
• Disfunción hepática clínicamente relevante mostrada por:
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 veces el límite superior normal (ULN) o
• Child Pugh estadio B y C en sujetos cirróticos
• Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG] <30 ml/min/1,73 m2 calculados por la fórmula Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
• Hipertensión arterial no controlada (PAS >180 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] >110 mmHg)
• PAS <110 mmHg al inicio
• Enfermedad miocárdica, como enfermedad miocárdica infiltrativa isquémica o dilatativa (es decir, amiloidosis, miocardiopatía hipertrófica)
• Estenosis aórtica o mitral severa, o cualquier estenosis con indicación de cirugía
• Arteriopatía coronaria con angina de clase III o IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) o que requiere nitratos, angina inestable o infarto agudo de miocardio <90 días antes de la aleatorización
• Procedimiento de reperfusión (intervención coronaria percutánea [PCI] o injerto de derivación de la arteria coronaria [CABG]) <90 días antes de la aleatorización, o <21 días en caso de un efecto de prueba de esfuerzo negativo después de la PCI
• Accidente cerebrovascular con déficit neurológico persistente
• Sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• FC en reposo mientras está despierto de <50 latidos por minuto (BPM) o >105 BPM (en caso de fibrilación auricular >110 BPM)
• Participación en otro estudio clínico <90 días antes de la aleatorización
• Sujetos con un trastorno médico, afección o antecedentes de los mismos que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del sujeto para participar o completar el estudio de 26 semanas.
• Sujetos con trastornos médicos subyacentes con una esperanza de vida prevista inferior a 2 años debido a una enfermedad no cardiaca (p. enfermedad oncológica activa con masa tumoral localizada y/o metastatizada)
• Sujetos con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos.
• Sujetos con hipersensibilidad al fármaco en investigación o a alguno de los excipientes
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio