Farmacodynamische effecten van Riociguat bij pulmonale hypertensie en hartfalen met behouden ejectiefractie (DYNAMIC)

Inclusiecriteria:

• 18 tot <80 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming (De lagere leeftijdsgrens kan hoger zijn indien wettelijk vereist in deelnemende landen.)
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met symptomatische PH en HF-PEF (groep 2 / 2.2 van Dana Point-classificatie(4) en WHO-klasse II tot IV) (Andere groepen van PH, met name HF-REF, PAH, CTEPH, moeten zijn uitgesloten volgens geaccepteerde diagnostische procedures en richtlijnen, zie paragraaf 5.1.2 Uitsluitingscriteria.)

• PH-HF-PEF gedefinieerd als:

  • LVEF ≥50%, gediagnosticeerd door echocardiografie of linkerhartkatheterisatie (LHC) binnen 30 dagen vóór randomisatie
  • PAPgemiddelde ≥25 mmHg in rust, gemeten met RHC
  • PAWP >15 mmHg in rust, gemeten met RHC
• Geoptimaliseerde therapie voor hypertensie
• Het doseringsschema van de achtergrondbehandeling moet vóór randomisatie >30 dagen stabiel zijn geweest. Diuretische therapie moet gedurende ≥1 week stabiel zijn geweest.
• RHC-resultaten voor de definitieve diagnose PH niet ouder dan 12 weken bij bezoek 1. RHC moet onder gestandaardiseerde omstandigheden zijn uitgevoerd in het deelnemende centrum
• CMRI moet worden uitgevoerd bij bezoek 1 (baseline) of mag niet ouder zijn dan 12 weken waarbij alle parameters worden gemeten zoals vermeld in paragraaf 7.3.3
• Vrouwen komen in aanmerking als ze niet in de vruchtbare leeftijd zijn, gedefinieerd als:
• Postmenopauzale vrouwen (d.w.z. laatste menstruele bloeding minstens 2 jaar voor randomisatie)
• Vrouwen met bilaterale afbinding van de eileiders
• Vrouwen met bilaterale ovariëctomie
• Vrouwen met hysterectomie of, als ze zwanger kunnen worden, vrouwen komen in aanmerking als
• Een serumzwangerschapstest is negatief bij het bezoek voorafgaand aan de studie en de vrouw gebruikt een combinatie van condooms en een veilige en zeer effectieve anticonceptiemethode (hormonale anticonceptie met implantaten of gecombineerde orale anticonceptiva, bepaalde intra-uteriene apparaten) gedurende de gehele duur van de studie .
• In staat om instructies te begrijpen en op te volgen en om gedurende de gehele duur aan het onderzoek deel te nemen
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• PH in andere groepen dan groep 2.2 volgens Dana Point-classificatie.(4) Met name PAH, CTEPH en HF-REF moeten zijn uitgesloten volgens geaccepteerde diagnostische procedures en richtlijnen.

• Cardiale decompensatie, met ziekenhuisopname of bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp,

  ≤30 dagen voor randomisatie

• Linkerhartziekte vanwege ischemische hartziekte of gedilateerde cardiomyopathie
• Resynchronisatietherapie op elk moment
• Behoefte aan intraveneuze (IV) diuretica ≤30 dagen vóór randomisatie
• Behandeling met inotropen of IV-vasodilatatoren ≤30 dagen vóór randomisatie
• Voorbehandeling met endothelinereceptorantagonisten (ERA's), fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers of prostanoïden ≤30 dagen voor randomisatie, of met nitraten ≤7 dagen voor randomisatie
• Proefpersonen die om medische redenen behandeling nodig hebben met geneesmiddelen die niet in overeenstemming zijn met de in- of exclusiecriteria van deze studie of die gelijktijdige medicatie verboden zijn (zie rubriek 6.9) voor deze studie
• Bronchiale astma of chronische obstructieve longziekte (COPD) met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <60% van voorspeld
• Restrictieve longziekte met totale longcapaciteit (TLC) <60% van voorspeld
• Onderwerpen op zuurstoftherapie
• Ernstige aangeboren afwijkingen van de long, thorax of middenrif
• Klinisch relevante leverfunctiestoornis blijkt uit:
• Aspartaataminotransferase (AST) ≥3 keer de bovengrens van normaal (ULN) of
• Child Pugh stadium B en C bij proefpersonen met cirrose
• Ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <30 ml/min/1,73 m2 berekend met de formule Modification of Diet in Renal Disease [MDRD])
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie (SBP >180 mmHg of diastolische bloeddruk [DBP] >110 mmHg)
• SBD <110 mmHg bij baseline
• Myocardziekte, zoals ischemische of dilatatieve infiltratieve myocardziekte (d.w.z. amyloïdose, hypertrofische cardiomyopathie)
• Ernstige aorta- of mitralisstenose, of een dergelijke stenose met indicatie voor een operatie
• Coronaire hartziekte met angina pectoris van de Canadian Cardiovascular Society (CCS) klasse III of IV of waarvoor nitraten, onstabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct nodig is <90 dagen vóór randomisatie
• Reperfusieprocedure (percutane coronaire interventie [PCI] of coronary artery bypass graft [CABG]) <90 dagen voor randomisatie, of <21 dagen in geval van een negatief stresstesteffect na PCI
• Beroerte met aanhoudende neurologische uitval
• Onderwerpen positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Hartslag in rust terwijl u wakker bent van <50 slagen per minuut (BPM) of >105 BPM (in geval van atriumfibrilleren >110 BPM)
• Deelname aan een andere klinische studie <90 dagen voor randomisatie
• Proefpersonen met een medische stoornis, aandoening of voorgeschiedenis daarvan die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen aan of het voltooien van de 26 weken durende studie zou belemmeren
• Proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen met een verwachte levensverwachting van minder dan 2 jaar vanwege een niet-cardiale aandoening (bijv. actieve kankerziekte met gelokaliseerde en/of uitgezaaide tumormassa)
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van meerdere geneesmiddelenallergieën
• Proefpersonen met overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen
• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie