Traitement de la maladie pulmonaire interstitielle granulomateuse et lymphocytaire chez les patients atteints d'un déficit immunitaire commun variable
Essai clinique pour évaluer l'efficacité du rituximab et de l'azathioprine dans le traitement de la maladie pulmonaire interstitielle granulomateuse et lymphocytaire (GLILD) chez les patients adultes atteints d'un déficit immunitaire commun variable (DICV)
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONTEXTE Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est l'un des déficits immunitaires primaires les plus importants sur le plan clinique en raison de sa fréquence, de ses complications graves et des coûts à long terme du traitement. Une forme de maladie pulmonaire connue sous le nom de maladie pulmonaire interstitielle granulomateuse et lymphocytaire (GLILD) survient chez 10 à 15 % des patients atteints de DICV. Les causes de GLILD sont inconnues; aucune étude à long terme n'a défini l'évolution naturelle de la GLILD ; et aucun essai clinique n'a été fait pour définir le meilleur traitement possible pour cette condition. En conséquence, il n'existe actuellement aucune norme de soins éprouvée pour le traitement de la GLILD.
Le meilleur traitement pour les personnes atteintes de GLILD n'est pas actuellement connu. Certains médecins pensent que la GLILD ne continue pas toujours à s'aggraver et que les patients ne doivent être traités que si cela ne se produit pas. D'autres médecins pensent que le GLILD est toujours progressif et doit être traité tôt pour éviter d'autres problèmes plus tard.
Il existe des preuves irréfutables pour soutenir que le traitement utilisant le rituximab (RTX) en conjonction avec l'azathioprine (AZA), peut améliorer la fonction pulmonaire et les anomalies observées sur les scanners thoraciques à haute résolution (HRCT).
GROUPES D'ÉTUDE Les patients de cette étude recevront soit un placebo, soit une combinaison de rituximab et d'azathioprine. Ces médicaments sont approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour d'autres conditions, mais pas encore pour cette maladie.
Parce que personne ne sait lequel des traitements est le meilleur, les patients seront "randomisés" dans l'un des deux groupes d'étude. La randomisation signifie que vous êtes mis dans un groupe par hasard.
TRAITEMENT Les patients éligibles seront randomisés pour recevoir soit 18 mois de rituximab et d'azathioprine (20 patients) soit un placebo (20 patients). Le rituximab sera administré par voie intraveineuse (IV) chaque semaine pendant quatre semaines consécutives à l'inscription et aux mois 6 et 12. Le placebo IV sera administré selon le même calendrier que le rituximab. L'azathioprine ou le placebo oral sera administré par voie orale quotidiennement pendant 18 mois.
RÉSUMÉ DES PROCÉDURES D'ÉTUDE
-Mois 1, 6, 12
Les patients devront se rendre chaque semaine sur un site d'étude pendant quatre semaines consécutives lors de l'inscription et à 6 et 12 mois pour recevoir les perfusions de l'étude. A chacune de ces visites, les patients recevront :
- Vos perfusions d'étude
- Examens physiques avec signes vitaux
- Tests sanguins pour vérifier le fonctionnement de vos organes
Tous les six mois (inscription, 6, 12 et 18 mois) pendant qu'ils reçoivent le traitement de l'étude, les patients seront invités à effectuer les tests d'étude suivants :
- Test de la fonction pulmonaire
- TDM haute résolution du thorax
- Questionnaire sur la qualité de vie, test de distance de marche de 6 minutes et échelle de performance de Karnofsky.
- Sang pour la recherche - environ 10 cuillères à café de sang seront prélevées
Laboratoires mensuels Après le premier mois de traitement à l'étude, les patients devront se rendre dans leur clinique/hôpital local pour une prise de sang afin de surveiller leurs valeurs de laboratoire deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois de traitement, puis une fois par mois.
Visite d'étude finale
La dernière visite d'étude aura lieu au mois 24 après le début du traitement de l'étude. Les patients subiront également les tests suivants :
- Examens physiques avec signes vitaux
- Test de la fonction pulmonaire
- TDM haute résolution du thorax
- Questionnaire sur la qualité de vie, test de distance de marche de 6 minutes et échelle de performance de Karnofsky.
- Sang pour la recherche - environ 10 cuillères à café de sang seront prélevées
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Âge:
- Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
Diagnostic:
- Diagnostic de CVID conformément aux critères internationaux qui comprennent : A) Immunoglobine sérique G (IgG) au moins 2 écarts-types en dessous de la norme ajustée en fonction de l'âge ; B) Diminution de l'immunoglobine sérique A (IgA) et/ou de l'immunoglobine M (IgM); C) Âge > 4 ans. ; D) Production anormale d'anticorps spécifiques en réponse à l'immunisation; E) Exclusion des causes secondaires d'hypogammaglobulinémie.
- Diagnostic de GLILD basé sur des anomalies histopathologiques du tissu pulmonaire obtenues par biopsie pulmonaire ouverte dans les 12 mois suivant l'inscription et confirmées par Pathology Core.
Niveau de performance:
- État des performances de Karnofsky (KPS) ≥ 50 %
Thérapie antérieure :
- Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs.
- Les stéroïdes systémiques doivent être complétés au moins 60 jours après l'inscription.
Fonction d'orgue :
Fonction pulmonaire adéquate définie comme :
• CVF > 60 % prévu et
• DLco > 35 % prévu
Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 750/mm3 et
• Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3
Fonction hépatique adéquate comme en témoigne :
- Bilirubine directe < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
- Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (ALT) < 135 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT est de 45 U/L.
- Fonction rénale adéquate telle que définie par une créatinine sérique normale
Fonction reproductrice :
o Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
- Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
- Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur au cours de l'étude.
- Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (diaphragme, pilules contraceptives, injections, dispositif intra-utérin (DU), stérilisation chirurgicale, implants sous-cutanés ou abstinence, etc.) pendant la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un contraceptif barrière pendant la durée du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
Exigences réglementaires
- Tous les patients doivent signer un consentement éclairé écrit.
- Toutes les exigences institutionnelles, FDA et NIH pour les études humaines doivent être respectées.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Infection:
- Les patients présentant une infection non contrôlée ne sont pas éligibles.
- Les patients présentant une infection grave documentée dans les 3 mois suivant le dépistage ou une infection opportuniste dans les 6 mois suivant le dépistage ne sont pas éligibles.
Fonction cardiaque :
o Les patients ne peuvent pas être diagnostiqués avec une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), des arythmies ventriculaires ou une hypertension non contrôlée.
Allergies :
o Hypersensibilité connue à l'un des composants du RTX ou de l'AZA.
Thérapie actuelle :
- Médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris les stéroïdes.
- Les stéroïdes peuvent être utilisés pour prévenir ou traiter les symptômes de RTX liés à la perfusion, mais ils ne doivent être utilisés qu'avant ou immédiatement après la perfusion de RTX et ne doivent pas être poursuivis au-delà de 3 jours. L'utilisation de stéroïdes systémiques doit être enregistrée.
- Les stéroïdes inhalés sont acceptables.
Thérapie précédente :
o Traitement antérieur avec RTX ou AZA pour GLILD.
Femmes enceintes :
o Les femmes enceintes ne seront pas autorisées à participer à cette étude.
Maladie hépatique :
o Cirrhose connue et/ou hypertension portale.
Infection par l'hépatite B ou l'hépatite C :
- Tous les patients seront soumis à un dépistage des hépatites B et C par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
- Hépatite C positive déterminée par PCR.
Réactivation de l'hépatite B : la réactivation de l'hépatite B est définie comme des patients porteurs de l'hépatite B présentant l'un des éléments suivants :
- Antigène e de l'hépatite B positif (HBe-Ag)
- Charge quantitative d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) > 10^5 génomes/ml
Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 Positif :
o L'infection par le VIH 1 sera déterminée par PCR.
Mutations homozygotes :
o Les patients présentant des mutations homozygotes de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) seront exclus de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Rituximab (RTX) et Azathioprine (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dose IV pendant 4 heures pour la première dose, IV pendant 2-3 heures chaque dose suivante chaque semaine pendant 4 semaines lors de l'inscription et de nouveau aux mois 6 et 12. Azathioprine : la dose initiale d'azathioprine sera de 50 mg et sera augmentée Augmentations de 25 mg jusqu'à une dose maximale de 150 mg ou 2 mg/k/jour (selon la valeur la plus faible) selon la tolérance.
L'azathioprine sera administrée quotidiennement par voie orale pendant 18 mois.
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Rituximab 375 mg/m2/dose IV pendant 4 heures pour la première dose, IV pendant 2-3 heures chaque dose suivante chaque semaine pendant 4 semaines lors de l'inscription et de nouveau aux mois 6 et 12 pour le bras comparateur actif Rituximab (RTX) et Azathioprine (AZA) .
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Le placebo IV sera administré selon le même calendrier que le rituximab.
Le placebo oral sera administré par voie orale quotidiennement pendant 18 mois.
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Le placebo IV sera administré selon le même calendrier que le rituximab et le placebo oral sera administré par voie orale quotidiennement pendant 18 mois.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'effet du traitement par RTX/AZA chez les patients atteints de GLILD par rapport au placebo, basé sur le changement de la capacité vitale forcée (CVF) à 18 mois par rapport à la valeur initiale.
Délai: Base de référence et 18 mois
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Des tests de la fonction pulmonaire (PFT) seront effectués pour mesurer les volumes pulmonaires et le débit d'air à la recherche de signes de maladie pulmonaire restrictive et obstructive.
Les PFT sont utilisés pour mesurer les volumes pulmonaires et le débit d'air à la recherche de signes de maladie pulmonaire restrictive et obstructive.
Les mesures seront obtenues par des techniques standard suivant les directives décrites par l'American Thoracic Society.
La spirométrie, lors du dépistage, doit être faite avant et après bronchodilatateur.
Toutes les spirométries ultérieures sont effectuées après bronchodilatateur.
La capacité de diffusion du monoxyde de carbone se fait toujours après bronchodilatateur.
Une spirométrie sera effectuée pour accéder au volume expiratoire forcé (FEV1) et à la capacité vitale forcée (FVC).
La capacité de diffusion du monoxyde de carbone sera évaluée pour évaluer les échanges gazeux.
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Base de référence et 18 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'effet du traitement avec RTX/AZA par rapport au placebo sur les changements au fil du temps dans les tomodensitogrammes à haute résolution de la poitrine.
Délai: Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois
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Des scans HRCT sans contraste et à faible dose de la poitrine seront effectués à intervalles réguliers et analysés.
Des études seront réalisées sur des scanners haut de gamme (64 rangées de détecteurs ou plus) capables de produire des lames minces (1-1,25 mm)
scans d'algorithmes pulmonaires.
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Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois, 24 mois
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Corréler les changements de la fonction pulmonaire (FVC, FEV1, DLco) avec l'étendue de la fibrose pulmonaire obtenue par biopsie pulmonaire ouverte.
Délai: 24mois
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Les tests de la fonction pulmonaire (PFT) mesureront la capacité vitale forcée, le volume expiratoire forcé en une seconde, la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (par exemple, la DLco sera mesurée par la technique de respiration unique en utilisant une apnée de 10 secondes ).
Les anomalies histopathologiques du tissu pulmonaire seront déterminées par biopsie pulmonaire ouverte.
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24mois
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Corréler les changements de la fonction pulmonaire (FVC, FEV1, DLco) avec les scores de tomodensitométrie haute résolution au fil du temps dans les deux groupes de patients randomisés.
Délai: 24mois
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Les tests de la fonction pulmonaire (PFT) mesureront la capacité vitale forcée, le volume expiratoire forcé en une seconde, la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (par exemple, la DLco sera mesurée par la technique de respiration unique en utilisant une apnée de 10 secondes ).
Ceux-ci seront comparés aux scores de tomodensitométrie haute résolution.
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24mois
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Modifications de la CVF et de la HRCT du thorax (maintenues pendant 6 mois après la fin du traitement dans les deux groupes randomisés)
Délai: Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Les tests de la fonction pulmonaire (PFT) mesureront la capacité vitale forcée, le volume expiratoire forcé en une seconde, la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (par exemple, la DLco sera mesurée par la technique de respiration unique en utilisant une apnée de 10 secondes ).
Des tomodensitogrammes haute résolution seront effectués.
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Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Incidence des lymphomes chez les patients traités par RTX/AZA ou un placebo au cours de la période d'inscription à l'étude.
Délai: 24mois
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Les patients seront suivis avec des examens physiques, des tests de laboratoire (CBC, auto diff, ALT, bilirubine, créatinine sérique, plaquettes, phénotype lymphocytaire complet et tri cellulaire).
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24mois
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Modifications de la qualité de vie dans les deux groupes de patients randomisés, mesurées par le score total SGRQ.
Délai: Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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La qualité de vie sera mesurée par le St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), un questionnaire spécifique aux maladies pulmonaires mesurant les symptômes de dyspnée autodéclarés et leur relation avec les activités de la vie quotidienne et le fonctionnement psychologique.
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Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Modifications de la qualité de vie dans les deux groupes de patients randomisés, mesurées par l'échelle d'état de performance de Karnofsky (KPS).
Délai: Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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L'échelle de statut de performance de Karnofsky (KPS) sera réalisée au départ, à six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois.
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Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Modifications de la qualité de vie dans les deux groupes de patients randomisés, mesurées par un test de marche de 6 minutes.
Délai: Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Le test de marche de 6 minutes sera effectué au départ, à six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois.
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Baseline, six mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois
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Voie moléculaire dérégulée déterminée en effectuant un séquençage du transcriptome entier.
Délai: 24mois
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Cela se fera en effectuant un séquençage complet du transcriptome sur GLILD, la fibrose pulmonaire idiopathique (IPD), la sarcoïdose et le tissu pulmonaire normal.
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24mois
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Le transcriptome pulmonaire prédit la réponse au traitement RTX/AZA (effectuant un séquençage du transcriptome entier sur GLILD, IPD, sarcoïdose et tissu pulmonaire normal) et confirme que le transcriptome pulmonaire prédit la réponse au traitement RTX/AZA.
Délai: 24mois
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Cela se fera en effectuant un séquençage complet du transcriptome sur GLILD, IPD, sarcoïdose et tissu pulmonaire normal.
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24mois
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Biomarqueurs sanguins périphériques comme indicateurs de l'activité de la maladie GLILD.
Délai: 24mois
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L'équipe de recherche examinera des échantillons de sang et évaluera les lymphocytes T négatifs et positifs pour l'antigène leucocytaire humain - isotype DR (HLA-DR).
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24mois
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Présence de séquences bactériennes (ARNr 16S), fongiques (région d'espacement transcrit interne/ITS) et virales (séquençage haut débit impartial) dans les poumons des patients GLILD.
Délai: 24mois
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Cela se fera en examinant les biopsies pulmonaires de patients atteints de GLILD, de fibrose pulmonaire idiopathique, de sarcoïdose pulmonaire ou d'aucune maladie pulmonaire connue.
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24mois
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Prévalence et abondance des séquences bactériennes, fongiques et virales.
Délai: 24mois
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Ceci sera mesuré avec une analyse PCR quantitative des tissus pulmonaires obtenus à partir de patients atteints de GLILD, de fibrose pulmonaire idiopathique, de sarcoïdose pulmonaire ou d'aucune maladie pulmonaire connue.
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: John M Routes, MD, Medical College of Wisconsin
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies pulmonaires
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies pulmonaires interstitielles
- Déficit immunitaire variable commun
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Rituximab
- Azathioprine
Autres numéros d'identification d'étude
- PRO26723
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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