Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Behandling av granulomatös och lymfocytisk interstitiell lungsjukdom hos patienter med vanlig variabel immunbrist

6 mars 2020 uppdaterad av: John M. Routes, Medical College of Wisconsin

Klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten av rituximab och azatioprin vid behandling av granulomatös och lymfocytisk interstitiell lungsjukdom (GLILD) hos vuxna patienter med vanlig variabel immunbrist (CVID)

Denna fas II-studie kommer att utvärdera effekten av en behandlingskombination av Rituximab och azatioprin hos patienter med granulomatös och lymfocytisk interstitiell lungsjukdom (GLILD) jämfört med placebo, baserat på förändring i lungfunktionen efter 18 månader jämfört med baslinjen. Forskarna ska också bedöma om läkemedlen förbättrade livskvaliteten.

Studieöversikt

Status

Indragen

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

BAKGRUND Common Variable Immunodeficiency (CVID) är en av de mest kliniskt viktiga primära immunbristerna på grund av dess frekvens, allvarliga komplikationer och långtidskostnader för terapi. En form av lungsjukdom som kallas granulomatös och lymfocytisk interstitiell lungsjukdom (GLILD) förekommer hos 10-15 % av patienterna med CVID. Orsakerna till GLILD är okända; ingen långtidsstudie har definierat det naturliga förloppet av GLILD; och inga kliniska prövningar har gjorts för att definiera bästa möjliga behandling för detta tillstånd. Som ett resultat finns det för närvarande ingen beprövad standard för behandling av GLILD.

Den bästa behandlingen för individer med GLILD är för närvarande inte känd. Vissa läkare tror att GLILD inte alltid fortsätter att bli sämre och patienter bör endast behandlas om inte detta händer. Andra läkare tror att GLILD alltid är progressivt och bör behandlas tidigt för att förhindra fler problem senare.

Det finns övertygande bevis för att behandling med rituximab (RTX) i kombination med azatioprin (AZA) kan förbättra lungfunktionen och avvikelser som ses vid högupplösta CT-skanningar (HRCT) av bröstkorgen.

STUDIEGRUPPER Patienterna i denna studie kommer antingen att få placebo eller en kombination av Rituximab och azatioprin. Dessa läkemedel är godkända av US Food and Drug Administration för andra tillstånd, men ännu inte för denna sjukdom.

Eftersom ingen vet vilken av behandlingarna som är bäst kommer patienterna att "randomiseras" till en av de två studiegrupperna. Randomisering innebär att man av en slump sätts in i en grupp.

BEHANDLING Kvalificerade patienter kommer att randomiseras för att få antingen 18 månaders Rituximab och Azathioprin (20 patienter) eller placebo (20 patienter). Rituximab kommer att administreras intravenöst (IV) varje vecka under fyra på varandra följande veckor vid inskrivningen och månaderna 6 och 12. IV placebo kommer att administreras enligt samma schema som Rituximab. Azatioprin eller oral placebo kommer att administreras genom munnen dagligen i 18 månader.

SAMMANFATTNING AV STUDIEPROCEDURER

-Månad 1, 6, 12

Patienterna kommer att behöva resa till en studieplats varje vecka under fyra på varandra följande veckor vid inskrivningen och vid 6 och 12 månader för att få studieinfusioner. Vid vart och ett av dessa besök kommer patienterna att ges:

  • Dina studieinfusioner
  • Fysiska undersökningar med vitala tecken
  • Blodprover för att kontrollera din organfunktion

Var sjätte månad (inskrivning, 6, 12 och 18 månader) medan de får studiebehandling kommer patienter att bli ombedda att genomföra följande studietester:

  • Lungfunktionstestning
  • Högupplöst CT av bröstet
  • Quality of Life Questionnaire, 6-minuters gångavståndstest och Karnofskys prestationsskala.
  • Blod för forskning - cirka 10 teskedar blod kommer att samlas in

Månatliga laborationer Efter den första månaden av studiebehandling kommer patienter att behöva besöka sin lokala klinik/sjukhus för att ta blodprov för att övervaka sina labbvärden två gånger i månaden under den andra och tredje månaden av behandlingen, sedan varje månad.

Avslutande studiebesök

Det sista studiebesöket kommer att äga rum 24. månad efter påbörjad studiebehandling. Patienterna kommer också att få följande tester utförda:

  • Fysiska undersökningar med vitala tecken
  • Lungfunktionstestning
  • Högupplöst CT av bröstet
  • Quality of Life Questionnaire, 6-minuters gångavståndstest och Karnofskys prestationsskala.
  • Blod för forskning - cirka 10 teskedar blod kommer att samlas in

Studietyp

Interventionell

Fas

  • Fas 2

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

INKLUSIONSKRITERIER:

Ålder:

  • Patienter måste vara 18 år eller äldre.

Diagnos:

  • Diagnos av CVID i enlighet med internationella kriterier som inkluderar: A) Serumimmunoglobin G (IgG) minst 2 standardavvikelser under den åldersjusterade normen; B) Minskat serumimmunoglobin A (IgA) och/eller immunglobin M (IgM); C) Ålder > 4 år.; D) Onormal specifik antikroppsproduktion som svar på immunisering; E) Uteslutning av sekundära orsaker till hypogammaglobulinemi.
  • Diagnos av GLILD baserad på histopatologiska avvikelser i lungvävnad erhållen genom öppen lungbiopsi inom 12 månader efter inskrivningen och bekräftad av Pathology Core.

Prestandanivå:

  • Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 %

Tidigare terapi:

  • Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare behandling.
  • Systemiska steroider måste avslutas minst 60 dagar från tidpunkten för registreringen.

Organfunktion:

  • Adekvat lungfunktion definieras som:

    • FVC > 60 % förväntad och

    • DLco > 35 % förutspått

  • Adekvat benmärgsfunktion definierad som:

    • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750/mm3 och

    • Trombocytantal ≥ 50 000/mm3

  • Tillräcklig leverfunktion som framgår av:

    • Direkt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
    • Serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) (ALT) < 135 U/L. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L.
  • Tillräcklig njurfunktion som definieras av ett normalt serumkreatinin

Reproduktiv funktion:

o Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat före inskrivningen.

  • Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.
  • Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien.
  • Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin enhet (UD), kirurgisk sterilisering, subkutana implantat, eller abstinens etc.) under behandlingens varaktighet och i 6 månader efter behandlingen. sista dosen av studieterapi. Sexuellt aktiva män måste gå med på att använda barriärpreventivmedel under behandlingens varaktighet och i 6 månader efter den sista dosen av studieterapin.

Tillsynskrav

  • Alla patienter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  • Alla institutionella, FDA- och NIH-krav för humanstudier måste uppfyllas.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Infektion:

  • Patienter med okontrollerad infektion är inte berättigade.
  • Patienter med dokumenterad allvarlig infektion inom 3 månader efter screening eller opportunistisk infektion inom 6 månader efter screening är inte behöriga.

Hjärtfunktion:

o Patienter kan inte diagnostiseras med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, ventrikulära arytmier eller okontrollerad hypertoni.

Allergier:

o Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i RTX eller AZA.

Nuvarande terapi:

  • Systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive steroider.
  • Steroider kan användas för att förebygga eller behandla infusionsrelaterade RTX-symtom, men detta bör endast användas före eller omedelbart efter RTX-infusionen och bör inte fortsätta längre än 3 dagar. Användning av systemiska steroider bör registreras.
  • Inhalationssteroider är acceptabla.

Tidigare terapi:

o Tidigare behandling med RTX eller AZA för GLILD.

Gravida kvinnor:

o Gravida kvinnor kommer inte att tillåtas delta i denna studie.

Leversjukdom:

o Känd cirros och/eller portalhypertoni.

Hepatit B eller Hepatit C Infektion:

  • Alla patienter kommer att screenas för hepatit B och C genom polymeraskedjereaktion (PCR).
  • Hepatit C positiv enligt PCR.

  • Hepatit B-reaktivering: Hepatit B-reaktivering definieras som hepatit B-bärarpatienter med något av följande:

    • Positivt hepatit B e-antigen (HBe-Ag)
    • Kvantitativ hepatit B virus (HBV) DNA-belastning > 10^5 genom/ml

Humant immunbristvirus (HIV) 1 positiv:

o HIV 1-infektion kommer att fastställas med PCR.

Homozygota mutationer:

o Patienter med homozygota mutationer av tiopurinmetyltransferas (TPMT) kommer att exkluderas från studien.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Trippel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Rituximab (RTX) och Azathioprin (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dos IV under 4 timmar första dos, IV under 2-3 timmar varje efterföljande dos veckovis i 4 veckor vid inskrivning och igen vid månader 6 och 12. Azatioprin: Startdos av azatioprin kommer att vara 50 mg och ökas i 25 mg steg till en maximal dos på 150 mg eller 2 mg/k/dag (beroende på vilket som är lägst) beroende på vad som tolereras. Azatioprin kommer att administreras genom munnen dagligen i 18 månader.
Läkemedel: Rituximab (RTX) och Azathioprin (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dos IV under 4 timmar första dos, IV under 2-3 timmar varje efterföljande dos veckovis i 4 veckor vid inskrivning och igen vid månader 6 och 12 för den aktiva jämförelsearmen Rituximab (RTX) och Azathioprin (AZA) .
Andra namn:
  • Truxima
Placebo-jämförare: Placebo
IV placebo kommer att administreras enligt samma schema som Rituximab. Oralt placebo kommer att ges via munnen dagligen i 18 månader.
Läkemedel: Placebo
IV placebo kommer att administreras enligt samma schema som Rituximab och oral placebo kommer att administreras via munnen dagligen i 18 månader.
Andra namn:
  • Salin

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Effekten av behandling med RTX/AZA hos patienter med GLILD jämfört med placebo, baserat på förändring i forcerad vitalkapacitet (FVC) vid 18 månader jämfört med baseline.
Tidsram: Baslinje och 18 månader
Lungfunktionstester (PFT) kommer att utföras för att mäta lungvolymer och luftflöde för bevis på restriktiv och obstruktiv lungsjukdom. PFT används för att mäta lungvolymer och luftflöde för bevis på restriktiv och obstruktiv lungsjukdom. Mätningar kommer att erhållas med standardtekniker enligt riktlinjer som beskrivs av American Thoracic Society. Spirometri, under screening, måste göras före och efter bronkodilator. All efterföljande spirometri görs efter bronkodilator. Diffusionskapacitet för kolmonoxid görs alltid efter bronkodilator. Spirometri kommer att utföras för att komma åt den forcerade utandningsvolymen (FEV1) och den forcerade vitalkapaciteten (FVC). Kolmonoxiddiffusionskapacitet kommer att utföras för att bedöma gasutbytet.
Baslinje och 18 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Effekten av behandling med RTX/AZA i förhållande till placebo på förändringar över tid i högupplösta CT-skanningar av bröstkorgen.
Tidsram: Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader, 24 månader
Icke kontrasterande, lågdos HRCT-skanningar av bröstkorgen kommer att utföras med intervallerna och analyseras. Studier kommer att utföras på avancerade skannrar (64 eller fler detektorrader) som kan producera tunn sektion (1-1,25 mm) lungalgoritmskanningar.
Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader, 24 månader
Korrelera förändringar i lungfunktion (FVC, FEV1, DLco) med omfattningen av lungfibros erhållen vid öppen lungbiopsi.
Tidsram: 24 månader
Lungfunktionstester (PFT) kommer att mäta forcerad vitalkapacitet, forcerad utandningsvolym på en sekund, lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (t.ex. kommer DLco att mätas med enkelandningsteknik med ett 10-sekunders andetagsuppehåll ). Histopatologiska avvikelser i lungvävnad kommer att bestämmas genom öppen lungbiopsi.
24 månader
Korrelera förändringar i lungfunktion (FVC, FEV1, DLco) med högupplösta CT-skanningar över tid i de två randomiserade patientgrupperna.
Tidsram: 24 månader
Lungfunktionstester (PFT) kommer att mäta forcerad vitalkapacitet, forcerad utandningsvolym på en sekund, lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (t.ex. kommer DLco att mätas med enkelandningsteknik med ett 10-sekunders andetagsuppehåll ). Dessa kommer att jämföras med högupplösta CT-skanningar.
24 månader
Förändringar i FVC och HRCT i bröstet (upprätthålls i 6 månader efter avslutad behandling i båda randomiserade grupperna)
Tidsram: Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Lungfunktionstester (PFT) kommer att mäta forcerad vitalkapacitet, forcerad utandningsvolym på en sekund, lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) (t.ex. kommer DLco att mätas med enkelandningsteknik med ett 10-sekunders andetagsuppehåll ). Högupplösta CT-skanningar kommer att utföras.
Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Incidensen av lymfom hos patienter som behandlats med RTX/AZA eller placebo under tiden för inskrivningen i studien.
Tidsram: 24 månader
Patienterna kommer att övervakas med fysiska undersökningar, laboratorietester (CBC, autodiff, ALT, bilirubin, serumkreatinin, trombocyter, omfattande lymfocytfenotyp och cellsortering).
24 månader
Förändringar i livskvalitet i de två randomiserade grupperna av patienter mätt med SGRQ totalpoäng.
Tidsram: Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Livskvalitet kommer att mätas med St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), ett lungsjukdomsspecifikt frågeformulär som mäter självrapporterade dyspnésymtom och deras relation till aktiviteter i det dagliga livet och psykologisk funktion.
Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Förändringar i livskvalitet i de två randomiserade grupperna av patienter mätt med Karnofsky Performance Status Scale (KPS).
Tidsram: Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Karnofsky Performance Status Scale (KPS) kommer att utföras vid baslinjen, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader.
Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Förändringar i livskvalitet i de två randomiserade grupperna av patienter mätt med 6-minuters gångtest.
Tidsram: Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
6-minuters gångtestet kommer att utföras vid baslinjen, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader.
Baslinje, sex månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader
Dysreglerad molekylär väg bestäms genom att utföra hel transkriptomsekvensering.
Tidsram: 24 månader
Detta kommer att göras genom att utföra hel transkriptomsekvensering på GLILD, idiopatisk lungfibros (IPD), sarkoidos och normal lungvävnad.
24 månader
Lungtranskriptom förutsäger svar på RTX/AZA-terapi (utför hel transkriptomsekvensering på GLILD, IPD, sarkoidos och normal lungvävnad) och bekräftar att lungtranskriptom förutsäger svar på RTX/AZA-terapi.
Tidsram: 24 månader
Detta kommer att göras genom att utföra hel transkriptomsekvensering på GLILD, IPD, sarkoidos och normal lungvävnad.
24 månader
Perifera blodbiomarkörer som indikatorer på GLILD-sjukdomsaktivitet.
Tidsram: 24 månader
Forskargruppen kommer att undersöka blodprover och utvärdera Human Leukocyte Antigen - DR isotyp (HLA-DR) negativa och positiva T-celler.
24 månader
Närvaro av bakteriella (16S rRNA), svamp (Internal Transcribed Spacer region/ITS) och virala sekvenser (opartisk high-throughput-sekvensering) i lungorna hos GLILD-patienter.
Tidsram: 24 månader
Detta kommer att göras genom att screena lungbiopsier från patienter med GLILD, idiopatisk lungfibros, pulmonell sarkoidos eller ingen känd lungsjukdom.
24 månader
Prevalens och förekomst av bakterie-, svamp- och virussekvenser.
Tidsram: 24 månader
Detta kommer att mätas med kvantitativ PCR-analys av lungvävnad erhållen från patienter med GLILD, idiopatisk lungfibros, pulmonell sarkoidos eller ingen känd lungsjukdom.
24 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Utredare

  • Huvudutredare: John M Routes, MD, Medical College of Wisconsin

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

2 maj 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

6 mars 2018

Avslutad studie (Faktisk)

6 mars 2018

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

16 maj 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

27 maj 2016

Första postat (Uppskatta)

3 juni 2016

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

10 mars 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 mars 2020

Senast verifierad

1 mars 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • PRO26723

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Nej

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera