Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Behandeling van granulomateuze en lymfatische interstitiële longziekte bij patiënten met een gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie

6 maart 2020 bijgewerkt door: John M. Routes, Medical College of Wisconsin

Klinische proef ter beoordeling van de werkzaamheid van rituximab en azathioprine bij de behandeling van granulomateuze en lymfatische interstitiële longziekte (GLILD) bij volwassen patiënten met een gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (CVID)

Deze fase II-studie zal het effect beoordelen van een behandelingscombinatie van Rituximab en azathioprine bij patiënten met granulomateuze en lymfatische interstitiële longziekte (GLILD) in vergelijking met placebo, op basis van verandering in longfunctie na 18 maanden in vergelijking met baseline. De onderzoekers zullen ook beoordelen of de medicijnen de kwaliteit van leven verbeterden.

Studie Overzicht

Toestand

Ingetrokken

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

ACHTERGROND Common Variable Immunodeficiency (CVID) is een van de meest klinisch belangrijke primaire immunodeficiënties vanwege de frequentie, ernstige complicaties en lange termijn therapiekosten. Een vorm van longziekte die bekend staat als granulomateuze en lymfatische interstitiële longziekte (GLILD) komt voor bij 10-15% van de patiënten met CVID. De oorzaken van GLILD zijn onbekend; geen langetermijnstudie heeft het natuurlijke beloop van GLILD bepaald; en er zijn geen klinische onderzoeken gedaan om de best mogelijke behandeling voor deze aandoening te definiëren. Als gevolg hiervan is er momenteel geen bewezen zorgstandaard voor de behandeling van GLILD.

De beste behandeling voor personen met GLILD is momenteel niet bekend. Sommige artsen zijn van mening dat GLILD niet altijd erger wordt en dat patiënten alleen behandeld mogen worden als dit niet gebeurt. Andere artsen zijn van mening dat GLILD altijd progressief is en vroeg moet worden behandeld om later meer problemen te voorkomen.

Er is overtuigend bewijs dat behandeling met rituximab (RTX) in combinatie met azathioprine (AZA) de longfunctie en afwijkingen die worden gezien op CT-scans met hoge resolutie (HRCT) van de borst kan verbeteren.

ONDERZOEKSGROEPEN Patiënten in deze studie krijgen een placebo of een combinatie van Rituximab en azathioprine. Deze medicijnen zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor andere aandoeningen, maar nog niet voor deze ziekte.

Omdat niemand weet welke van de behandelingen de beste is, zullen patiënten "gerandomiseerd" worden in een van de twee onderzoeksgroepen. Randomisatie betekent dat je bij toeval in een groep terechtkomt.

BEHANDELING Geschikte patiënten worden gerandomiseerd om ofwel 18 maanden Rituximab en Azathioprine (20 patiënten) of placebo (20 patiënten) te krijgen. Rituximab zal wekelijks intraveneus (IV) worden toegediend gedurende vier opeenvolgende weken bij inschrijving en maanden 6 en 12. IV placebo zal worden toegediend volgens hetzelfde schema als Rituximab. Azathioprine of orale placebo zal gedurende 18 maanden dagelijks via de mond worden toegediend.

SAMENVATTING VAN DE STUDIEPROCEDURES

-Maand 1, 6, 12

Patiënten moeten gedurende vier opeenvolgende weken wekelijks naar een onderzoekslocatie reizen bij inschrijving en na 6 en 12 maanden om studie-infusies te ontvangen. Bij elk van deze bezoeken krijgen patiënten:

  • Je studie-infusies
  • Lichamelijke onderzoeken met vitale functies
  • Bloedonderzoek om uw orgaanfunctie te controleren

Om de zes maanden (inschrijving, 6, 12 en 18 maanden) tijdens de studiebehandeling, zullen patiënten worden gevraagd om de volgende studietests af te leggen:

  • Longfunctie testen
  • Hoge resolutie CT van de borst
  • Vragenlijst over kwaliteit van leven, 6 minuten loopafstandstest en Karnofsky-prestatieschaal.
  • Bloed voor onderzoek - er worden ongeveer 10 theelepels bloed afgenomen

Maandelijkse labo's Na de eerste maand van de studiebehandeling moeten de patiënten hun plaatselijke kliniek/ziekenhuis bezoeken voor een bloedafname om hun laboratoriumwaarden twee keer per maand te controleren gedurende de tweede en derde maand van de behandeling, daarna maandelijks.

Laatste studiebezoek

Het laatste studiebezoek vindt plaats in maand 24 na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten zullen ook de volgende tests laten doen:

  • Lichamelijke onderzoeken met vitale functies
  • Longfunctie testen
  • Hoge resolutie CT van de borst
  • Vragenlijst over kwaliteit van leven, 6 minuten loopafstandstest en Karnofsky-prestatieschaal.
  • Bloed voor onderzoek - er worden ongeveer 10 theelepels bloed afgenomen

Studietype

Ingrijpend

Fase

  • Fase 2

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

INSLUITINGSCRITERIA:

Leeftijd:

  • Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.

Diagnose:

  • Diagnose van CVID in overeenstemming met internationale criteria, waaronder: A) Serum immunoglobine G (IgG) ten minste 2 standaarddeviaties onder de voor leeftijd aangepaste norm; B) Verlaagd serum immunoglobine A (IgA) en/of immunoglobine M (IgM); C) Leeftijd > 4 jaar.; D) Abnormale productie van specifieke antilichamen als reactie op immunisatie; E) Uitsluiting van secundaire oorzaken van hypogammaglobulinemie.
  • Diagnose van GLILD op basis van histopathologische afwijkingen van longweefsel verkregen door open longbiopsie binnen 12 maanden na inschrijving en bevestigd door Pathology Core.

Prestatieniveau:

  • Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 50%

Voorafgaande therapie:

  • Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën.
  • Systemische steroïden moeten ten minste 60 dagen vanaf het moment van inschrijving worden ingenomen.

Orgelfunctie:

  • Adequate longfunctie gedefinieerd als:

    • FVC > 60 % voorspeld en

    • DLco > 35 % voorspeld

  • Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

    • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750/mm3 en

    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3

  • Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

    • Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
    • Serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) (ALT) < 135 E/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L.
  • Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door een normaal serumcreatinine

reproductieve functie:

o Bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden bevestigd voorafgaand aan inschrijving.

  • Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
  • Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd.
  • Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken (diafragma, anticonceptiepil, injecties, spiraaltje (UD), chirurgische sterilisatie, subcutane implantaten of onthouding, enz.) voor de duur van de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling. laatste dosis studietherapie. Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen om barrière-anticonceptiemiddelen te gebruiken voor de duur van de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studietherapie.

Regelgevende vereisten

  • Alle patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.
  • Aan alle institutionele, FDA- en NIH-vereisten voor studies bij mensen moet worden voldaan.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Infectie:

  • Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
  • Patiënten met een gedocumenteerde ernstige infectie binnen 3 maanden na screening of een opportunistische infectie binnen 6 maanden na screening komen niet in aanmerking.

Hartfunctie:

o Patiënten kunnen niet worden gediagnosticeerd met New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën of ongecontroleerde hypertensie.

allergieën:

o Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van RTX of AZA.

Huidige therapie:

  • Systemische immunosuppressiva waaronder steroïden.
  • Steroïden kunnen worden gebruikt om infusiegerelateerde RTX-symptomen te voorkomen of te behandelen, maar dit mag alleen vóór of onmiddellijk na de RTX-infusie worden gebruikt en mag niet langer dan 3 dagen worden voortgezet. Het gebruik van systemische steroïden moet worden geregistreerd.
  • Geïnhaleerde steroïden zijn acceptabel.

Vorige therapie:

o Eerdere behandeling met RTX of AZA voor GLILD.

Zwangere vrouwtjes:

o Zwangere vrouwen mogen niet deelnemen aan dit onderzoek.

Leverziekte:

o Bekende cirrose en/of portale hypertensie.

Hepatitis B- of hepatitis C-infectie:

  • Alle patiënten worden gescreend op hepatitis B en C door middel van polymerasekettingreactie (PCR).
  • Hepatitis C-positief zoals bepaald door PCR.

  • Hepatitis B-reactivatie: Hepatitis B-reactivatie wordt gedefinieerd als hepatitis B-dragerpatiënten met een van de volgende:

    • Positief hepatitis B e-antigeen (HBe-Ag)
    • Kwantitatieve hepatitis B-virale (HBV) DNA-belasting > 10^5 genomen/ml

Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) 1 Positief:

o Hiv 1-infectie wordt bepaald door middel van PCR.

Homozygote mutaties:

o Patiënten met homozygote mutaties van thiopurine methyltransferase (TPMT) zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Rituximab (RTX) en Azathioprine (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dosis IV gedurende 4 uur eerste dosis, IV gedurende 2-3 uur elke volgende dosis wekelijks gedurende 4 weken bij inschrijving en opnieuw in maand 6 en 12. Azathioprine: de startdosis van azathioprine is 50 mg en wordt verhoogd Stappen van 25 mg tot een maximale dosis van 150 mg of 2 mg/k/dag (afhankelijk van wat het laagst is) zoals wordt verdragen. Azathioprine wordt gedurende 18 maanden dagelijks via de mond toegediend.
Geneesmiddel: Rituximab (RTX) en Azathioprine (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dosis IV gedurende 4 uur eerste dosis, IV gedurende 2-3 uur elke volgende dosis wekelijks gedurende 4 weken bij inschrijving en opnieuw na 6 en 12 maanden voor de actieve vergelijkingsarm Rituximab (RTX) en Azathioprine (AZA) .
Andere namen:
  • Truxima
Placebo-vergelijker: Placebo
IV placebo zal volgens hetzelfde schema worden toegediend als Rituximab. Orale placebo zal gedurende 18 maanden dagelijks via de mond worden toegediend.
Geneesmiddel: Placebo's
IV placebo zal volgens hetzelfde schema worden toegediend als Rituximab en orale placebo zal gedurende 18 maanden dagelijks via de mond worden toegediend.
Andere namen:
  • Zoutoplossing

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het effect van behandeling met RTX/AZA bij patiënten met GLILD vergeleken met placebo, gebaseerd op verandering in geforceerde vitale capaciteit (FVC) na 18 maanden vergeleken met de uitgangswaarde.
Tijdsspanne: Basislijn en 18 maanden
Longfunctietesten (PFT's) zullen worden uitgevoerd om longvolumes en luchtstroom te meten op tekenen van restrictieve en obstructieve longziekte. PFT's worden gebruikt om longvolumes en luchtstroom te meten voor bewijs van restrictieve en obstructieve longziekte. Metingen worden verkregen met standaardtechnieken volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society. Spirometrie moet tijdens de screening pre- en post-bronchodilatator worden uitgevoerd. Alle daaropvolgende spirometrie wordt post-bronchodilatator gedaan. De diffusiecapaciteit voor koolmonoxide wordt altijd na bronchodilatator gedaan. Er zal spirometrie worden uitgevoerd om toegang te krijgen tot het geforceerde expiratoire volume (FEV1) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC). De diffusiecapaciteit van koolmonoxide wordt gemeten om de gasuitwisseling te beoordelen.
Basislijn en 18 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Het effect van behandeling met RTX/AZA ten opzichte van placebo op de veranderingen in de tijd in CT-scans met hoge resolutie van de borstkas.
Tijdsspanne: Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden, 24 maanden
Niet-contrast, lage dosis HRCT-scans van de borstkas zullen met tussenpozen worden uitgevoerd en geanalyseerd. Er zullen studies worden uitgevoerd op hoogwaardige scanners (64 of meer detectorrijen) die dunne secties (1-1,25 mm) kunnen produceren scans van longalgoritmen.
Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden, 24 maanden
Veranderingen in longfunctie (FVC, FEV1, DLco) correleren met mate van longfibrose verkregen bij open longbiopsie.
Tijdsspanne: 24 maanden
Longfunctietests (PFT's) meten de geforceerde vitale capaciteit, het geforceerde expiratoire volume in één seconde, de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) (DLco wordt bijvoorbeeld gemeten met de single-breath-techniek waarbij de adem 10 seconden wordt vastgehouden ). Histopathologische afwijkingen van longweefsel zullen worden bepaald door middel van open longbiopsie.
24 maanden
Correleer veranderingen in longfunctie (FVC, FEV1, DLco) met CT-scanscores met hoge resolutie in de loop van de tijd in de twee gerandomiseerde patiëntengroepen.
Tijdsspanne: 24 maanden
Longfunctietests (PFT's) meten de geforceerde vitale capaciteit, het geforceerde expiratoire volume in één seconde, de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) (DLco wordt bijvoorbeeld gemeten met de single-breath-techniek waarbij de adem 10 seconden wordt vastgehouden ). Deze zullen worden vergeleken met CT-scanscores met hoge resolutie.
24 maanden
Veranderingen in FVC en HRCT van de borstkas (aangehouden gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie in beide gerandomiseerde groepen)
Tijdsspanne: Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Longfunctietests (PFT's) meten de geforceerde vitale capaciteit, het geforceerde expiratoire volume in één seconde, de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) (DLco wordt bijvoorbeeld gemeten met de single-breath-techniek waarbij de adem 10 seconden wordt vastgehouden ). Er worden CT-scans met hoge resolutie uitgevoerd.
Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Incidentie van lymfoom bij patiënten die werden behandeld met RTX/AZA of placebo gedurende de periode van deelname aan het onderzoek.
Tijdsspanne: 24 maanden
Patiënten zullen worden gecontroleerd met lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests (CBC, autodiff, ALT, bilirubine, serumcreatinine, bloedplaatjes, uitgebreid lymfocytenfenotype en celsortering).
24 maanden
Veranderingen in kwaliteit van leven in de twee gerandomiseerde patiëntengroepen zoals gemeten door de SGRQ-totaalscore.
Tijdsspanne: Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
De kwaliteit van leven zal worden gemeten door middel van de St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), een vragenlijst specifiek voor longziekten die zelfgerapporteerde kortademigheidssymptomen meet en hun relatie tot activiteiten van het dagelijks leven en psychisch functioneren.
Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Veranderingen in kwaliteit van leven in de twee gerandomiseerde patiëntengroepen zoals gemeten met de Karnofsky Performance Status Scale (KPS).
Tijdsspanne: Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Karnofsky Performance Status Scale (KPS) wordt uitgevoerd bij aanvang, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden.
Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Veranderingen in kwaliteit van leven in de twee gerandomiseerde patiëntengroepen zoals gemeten met de 6-minuten looptest.
Tijdsspanne: Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
De looptest van 6 minuten wordt uitgevoerd bij baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden.
Baseline, zes maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden
Ontregelde moleculaire route bepaald door volledige transcriptoomsequencing uit te voeren.
Tijdsspanne: 24 maanden
Dit zal gebeuren door het uitvoeren van volledige transcriptoomsequencing op GLILD, idiopathische longfibrose (IPD), sarcoïdose en normaal longweefsel.
24 maanden
Longtranscriptoom voorspelt respons op RTX/AZA-therapie (uitvoeren van volledige transcriptoomsequencing op GLILD, IPD, sarcoïdose en normaal longweefsel) en bevestigt dat longtranscriptoom respons op RTX/AZA-therapie voorspelt.
Tijdsspanne: 24 maanden
Dit zal gebeuren door het uitvoeren van volledige transcriptoomsequencing op GLILD, IPD, sarcoïdose en normaal longweefsel.
24 maanden
Perifere bloedbiomarkers als indicatoren van GLILD-ziekteactiviteit.
Tijdsspanne: 24 maanden
Het onderzoeksteam zal bloedmonsters onderzoeken en Human Leukocyte Antigen - DR isotype (HLA-DR) negatieve en positieve T-cellen evalueren.
24 maanden
Aanwezigheid van bacteriële (16S rRNA), schimmel (Internal Tracribed Spacer region/ITS) en virale sequenties (onbevooroordeelde high-throughput sequencing) in de longen van GLILD-patiënten.
Tijdsspanne: 24 maanden
Dit zal worden gedaan door longbiopten te screenen van patiënten met GLILD, idiopathische longfibrose, longsarcoïdose of geen bekende longziekte.
24 maanden
Prevalentie en overvloed aan bacteriële, schimmel- en virale sequenties.
Tijdsspanne: 24 maanden
Dit zal worden gemeten met kwantitatieve PCR-analyse van longweefsel verkregen van patiënten met GLILD, idiopathische longfibrose, longsarcoïdose of geen bekende longziekte.
24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: John M Routes, MD, Medical College of Wisconsin

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

2 mei 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

6 maart 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

6 maart 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 mei 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

27 mei 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

3 juni 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 maart 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 maart 2020

Laatst geverifieerd

1 maart 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • PRO26723

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Rituximab (RTX) en Azathioprine (AZA)

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Ghana

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren