Лечение гранулематозной и лимфоцитарной интерстициальной болезни легких у больных с общим вариабельным иммунодефицитом
Клинические испытания по оценке эффективности ритуксимаба и азатиоприна в лечении гранулематозной и лимфоцитарной интерстициальной болезни легких (ГЛИЛД) у взрослых пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИД)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ПРЕДПОСЫЛКИ Распространенный вариабельный иммунодефицит (ОВИН) является одним из наиболее клинически значимых первичных иммунодефицитов из-за его частоты, серьезных осложнений и долгосрочных затрат на лечение. Форма заболевания легких, известная как гранулематозная и лимфоцитарная интерстициальная болезнь легких (ГЛИЛ), встречается у 10-15% пациентов с ОВИН. Причины GLILD неизвестны; ни одно долгосрочное исследование не определило естественное течение GLILD; и не было проведено никаких клинических испытаний для определения наилучшего возможного лечения этого состояния. В результате в настоящее время не существует проверенного стандарта лечения GLILD.
Лучшее лечение для людей с GLILD в настоящее время не известно. Некоторые врачи считают, что GLILD не всегда продолжает ухудшаться, и пациентов следует лечить только до тех пор, пока это не произойдет. Другие врачи считают, что GLILD всегда прогрессирует и его следует лечить на ранней стадии, чтобы предотвратить дальнейшие проблемы в будущем.
Имеются убедительные доказательства того, что лечение с использованием ритуксимаба (RTX) в сочетании с азатиоприном (AZA) может улучшать функцию легких и аномалии, наблюдаемые при КТ высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ГРУППЫ Пациенты в этом исследовании будут получать либо плацебо, либо комбинацию ритуксимаба и азатиоприна. Эти препараты одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения других состояний, но еще не для лечения этого заболевания.
Поскольку никто не знает, какой из методов лечения лучше, пациенты будут «рандомизированы» в одну из двух групп исследования. Рандомизация означает, что вы попадаете в группу случайно.
ЛЕЧЕНИЕ Подходящие пациенты будут рандомизированы для получения 18 месяцев ритуксимаба и азатиоприна (20 пациентов) или плацебо (20 пациентов). Ритуксимаб будет вводиться внутривенно (в/в) еженедельно в течение четырех последовательных недель при включении в исследование и через 6 и 12 месяцев. Плацебо в/в будет вводиться по той же схеме, что и ритуксимаб. Азатиоприн или пероральное плацебо будут принимать перорально ежедневно в течение 18 месяцев.
РЕЗЮМЕ ПРОЦЕДУР ИССЛЕДОВАНИЯ
-Месяц 1, 6, 12
Пациенты должны будут еженедельно ездить в исследовательский центр в течение четырех недель подряд при включении в исследование и через 6 и 12 месяцев для получения исследуемых инфузий. Во время каждого из этих посещений пациентам будут даны:
- Ваши исследования вливания
- Физические осмотры с жизненно важными признаками
- Анализы крови для проверки функции вашего органа
Каждые шесть месяцев (зачисление, 6, 12 и 18 месяцев) во время получения исследуемого лечения пациентам будет предложено пройти следующие тесты исследования:
- Тестирование функции легких
- КТ грудной клетки высокого разрешения
- Опросник качества жизни, тест на расстояние 6-минутной ходьбы и шкала эффективности Карновского.
- Кровь для исследования - будет собрано примерно 10 чайных ложек крови.
Ежемесячные анализы После первого месяца лечения в рамках исследования пациенты должны будут посетить местную клинику/больницу для забора крови для контроля лабораторных показателей два раза в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, а затем ежемесячно.
Заключительный учебный визит
Последний исследовательский визит состоится через 24 месяца после начала исследуемого лечения. Пациентам также будут сделаны следующие анализы:
- Физические осмотры с жизненно важными признаками
- Тестирование функции легких
- КТ грудной клетки высокого разрешения
- Опросник качества жизни, тест на расстояние 6-минутной ходьбы и шкала эффективности Карновского.
- Кровь для исследования - будет собрано примерно 10 чайных ложек крови.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Возраст:
- Пациенты должны быть старше 18 лет.
Диагноз:
- Диагностика ОВИН в соответствии с международными критериями, которая включает: А) сывороточный иммуноглобин G (IgG) не менее чем на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы; Б) снижение сывороточного иммуноглобина А (IgA) и/или иммуноглобина М (IgM); в) возраст > 4 лет; D) Аномальная продукция специфических антител в ответ на иммунизацию; Д) Исключение вторичных причин гипогаммаглобулинемии.
- Диагноз GLILD основан на гистопатологических аномалиях легочной ткани, полученных с помощью открытой биопсии легкого в течение 12 месяцев после зачисления и подтвержденных ядром патологии.
Уровень исполнения:
- Статус производительности по Карновски (KPS) ≥ 50%
Предшествующая терапия:
- Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии.
- Системные стероиды необходимо завершить не менее чем через 60 дней с момента зачисления.
Функция органа:
Адекватная функция легких определяется как:
• ФЖЕЛ > 60 % от должного и
• DLco > 35 % прогнозируемого
Адекватная функция костного мозга определяется как:
• Абсолютное число нейтрофилов на периферии (ANC) ≥ 750/мм3 и
• Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3
Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:
- Прямой билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
- Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) (ALT) < 135 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
- Адекватная функция почек, определяемая нормальным уровнем креатинина в сыворотке
Репродуктивная функция:
o Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность, подтвержденный до включения в программу.
- Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
- Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем во время исследования.
- Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (диафрагмы, противозачаточных таблеток, инъекций, внутриматочной спирали (ВД), хирургической стерилизации, подкожных имплантатов или воздержания и т. д.) на время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. последняя доза исследуемой терапии. Сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование барьерных контрацептивов в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемой терапии.
Нормативные требования
- Все пациенты должны подписать письменное информированное согласие.
- Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования FDA и NIH к исследованиям на людях.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Инфекционное заболевание:
- Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.
- Пациенты с подтвержденной серьезной инфекцией в течение 3 месяцев после скрининга или оппортунистической инфекцией в течение 6 месяцев после скрининга не имеют права на участие.
Сердечная функция:
o У пациентов не может быть диагностирована застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), желудочковые аритмии или неконтролируемая гипертензия.
Аллергии:
о Известная гиперчувствительность к любому из компонентов RTX или AZA.
Текущая терапия:
- Системные иммунодепрессанты, включая стероиды.
- Стероиды можно использовать для предотвращения или лечения симптомов, связанных с инфузией RTX, но это следует использовать только до или сразу после инфузии RTX и не следует продолжать более 3 дней. Использование системных стероидов должно регистрироваться.
- Ингаляционные стероиды допустимы.
Предыдущая терапия:
o Предшествующее лечение RTX или AZA по поводу GLILD.
Беременные женщины:
o Беременные женщины не будут допущены к участию в этом исследовании.
Заболевания печени:
o Известный цирроз печени и/или портальная гипертензия.
Инфекция гепатита В или гепатита С:
- Всех пациентов обследуют на гепатиты В и С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
- Положительный гепатит С по результатам ПЦР.
Реактивация гепатита В: Реактивация гепатита В определяется как наличие у пациентов-носителей гепатита В одного из следующих состояний:
- Положительный е-антиген гепатита В (HBe-Ag)
- Количественная нагрузка ДНК вируса гепатита В (HBV) > 10^5 геномов/мл
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 положительный результат:
o Инфицирование ВИЧ 1 будет определяться с помощью ПЦР.
Гомозиготные мутации:
o Пациенты с гомозиготными мутациями тиопуринметилтрансферазы (TPMT) будут исключены из исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Ритуксимаб (RTX) и азатиоприн (AZA)
Ритуксимаб 375 мг/м2/доза в/в в течение 4 часов первая доза, в/в в течение 2-3 часов каждая последующая доза еженедельно в течение 4 недель при включении в исследование и снова через 6 и 12 месяцев. 25 мг увеличивают до максимальной дозы 150 мг или 2 мг/кг/день (в зависимости от того, что меньше) в зависимости от переносимости.
Азатиоприн будет вводиться перорально ежедневно в течение 18 месяцев.
|
Ритуксимаб 375 мг/м2/доза в/в в течение 4 часов первая доза, в/в в течение 2-3 часов каждая последующая доза еженедельно в течение 4 недель при включении в исследование и снова через 6 и 12 месяцев для группы активного сравнения Ритуксимаб (RTX) и азатиоприн (AZA) .
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
В/в плацебо будет вводиться по той же схеме, что и ритуксимаб.
Пероральное плацебо будет вводиться перорально ежедневно в течение 18 месяцев.
|
Плацебо внутривенно будет вводиться по той же схеме, что и ритуксимаб, а пероральное плацебо будет вводиться перорально ежедневно в течение 18 месяцев.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эффект лечения RTX/AZA у пациентов с GLILD по сравнению с плацебо, основанный на изменении форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) через 18 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Временное ограничение: Исходный уровень и 18 месяцев
|
Легочные функциональные тесты (PFT) будут выполняться для измерения легочных объемов и воздушного потока для подтверждения рестриктивного и обструктивного заболевания легких.
PFT используются для измерения легочных объемов и воздушного потока для выявления рестриктивных и обструктивных заболеваний легких.
Измерения будут проводиться стандартными методами в соответствии с рекомендациями, изложенными Американским торакальным обществом.
Спирометрию во время скрининга необходимо проводить до и после бронходилататора.
Всю последующую спирометрию проводят после бронходилататора.
Диффузионная емкость для угарного газа всегда проводится после бронходилататора.
Будет выполнена спирометрия для доступа к объему форсированного выдоха (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).
Для оценки газообмена будет выполнена диффузионная способность угарного газа.
|
Исходный уровень и 18 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Влияние лечения RTX/AZA по сравнению с плацебо на изменения во времени КТ грудной клетки с высоким разрешением.
Временное ограничение: Исходный уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца
|
Через определенные промежутки времени будут выполняться и анализироваться низкодозовые КТВР грудной клетки без контраста.
Исследования будут проводиться на высокопроизводительных сканерах (64 или более рядов детекторов), способных производить тонкие срезы (1–1,25 мм).
алгоритм сканирования легких.
|
Исходный уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца
|
|
Сопоставьте изменения легочной функции (ФЖЕЛ, ОФВ1, DLco) со степенью легочного фиброза, полученной при открытой биопсии легкого.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Легочные функциональные тесты (PFT) будут измерять форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха за одну секунду, диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (например, DLco будет измеряться методом одного вдоха с использованием 10-секундной задержки дыхания). ).
Гистопатологические аномалии легочной ткани будут определяться с помощью открытой биопсии легкого.
|
24 месяца
|
|
Сопоставьте изменения легочной функции (ФЖЕЛ, ОФВ1, DLco) с показателями КТ высокого разрешения с течением времени в двух рандомизированных группах пациентов.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Легочные функциональные тесты (PFT) будут измерять форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха за одну секунду, диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (например, DLco будет измеряться методом одного вдоха с использованием 10-секундной задержки дыхания). ).
Их сравнивают с результатами компьютерной томографии высокого разрешения.
|
24 месяца
|
|
Изменения ФЖЕЛ и КТВР грудной клетки (сохранялись в течение 6 мес после завершения терапии в обеих рандомизированных группах)
Временное ограничение: Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
Легочные функциональные тесты (PFT) будут измерять форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха за одну секунду, диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO) (например, DLco будет измеряться методом одного вдоха с использованием 10-секундной задержки дыхания). ).
Будет проведена компьютерная томография высокого разрешения.
|
Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
|
Заболеваемость лимфомой у пациентов, получавших RTX/AZA или плацебо, за время включения в исследование.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Пациенты будут контролироваться с помощью физических осмотров, лабораторных тестов (CBC, auto diff, ALT, билирубин, сывороточный креатинин, тромбоциты, полный фенотип лимфоцитов и тип клеток).
|
24 месяца
|
|
Изменения качества жизни в двух рандомизированных группах пациентов, измеренные по суммарному баллу SGRQ.
Временное ограничение: Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
Качество жизни будет измеряться с помощью респираторного опросника Святого Георгия (SGRQ), специального опросника для легочных заболеваний, в котором измеряются симптомы одышки, о которых сообщают сами пациенты, и их связь с повседневной деятельностью и психологическим функционированием.
|
Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
|
Изменения качества жизни в двух рандомизированных группах пациентов по шкале Карновского (KPS).
Временное ограничение: Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
Шкала функционального статуса Карновского (KPS) будет проводиться на исходном уровне, через шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца.
|
Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
|
Изменения качества жизни в двух рандомизированных группах пациентов по результатам теста 6-минутной ходьбы.
Временное ограничение: Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
6-минутный тест ходьбы будет выполняться на исходном уровне, через шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца.
|
Базовый уровень, шесть месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца
|
|
Нарушенный молекулярный путь определяется путем секвенирования всего транскриптома.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Это будет сделано путем секвенирования полного транскриптома GLILD, идиопатического легочного фиброза (IPD), саркоидоза и нормальной легочной ткани.
|
24 месяца
|
|
Транскриптом легкого предсказывает ответ на терапию RTX/AZA (выполнение полного секвенирования транскриптома на GLILD, IPD, саркоидоз и нормальную легочную ткань) и подтверждает, что транскриптом легкого предсказывает ответ на терапию RTX/AZA.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Это будет сделано путем секвенирования полного транскриптома GLILD, IPD, саркоидоза и нормальной легочной ткани.
|
24 месяца
|
|
Биомаркеры периферической крови как индикаторы активности заболевания GLILD.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Исследовательская группа изучит образцы крови и оценит человеческий лейкоцитарный антиген - изотип DR (HLA-DR) отрицательные и положительные Т-клетки.
|
24 месяца
|
|
Наличие бактериальных (16S рРНК), грибковых (внутренняя транскрибируемая спейсерная область/ITS) и вирусных последовательностей (беспристрастное высокопроизводительное секвенирование) в легких пациентов с GLILD.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Это будет сделано путем скрининга биоптатов легких у пациентов с GLILD, идиопатическим легочным фиброзом, легочным саркоидозом или без известных легочных заболеваний.
|
24 месяца
|
|
Распространенность и обилие бактериальных, грибковых и вирусных последовательностей.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Это будет измеряться с помощью количественного ПЦР-анализа тканей легких, полученных от пациентов с GLILD, идиопатическим легочным фиброзом, легочным саркоидозом или без известных заболеваний легких.
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: John M Routes, MD, Medical College of Wisconsin
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания дыхательных путей
- Заболевания иммунной системы
- Легочные заболевания
- Синдромы иммунологического дефицита
- Заболевания легких, интерстициальные
- Общий вариабельный иммунодефицит
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоревматические агенты
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ритуксимаб
- Азатиоприн
Другие идентификационные номера исследования
- PRO26723
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .