Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Behandling af granulomatøs og lymfocytisk interstitiel lungesygdom hos patienter med almindelig variabel immundefekt

6. marts 2020 opdateret af: John M. Routes, Medical College of Wisconsin

Klinisk forsøg for at vurdere effektiviteten af ​​rituximab og azathioprin i behandlingen af ​​granulomatøs og lymfocytisk interstitiel lungesygdom (GLILD) hos voksne patienter med almindelig variabel immundefekt (CVID)

Dette fase II studie vil vurdere effekten af ​​en behandlingskombination af Rituximab og azathioprin hos patienter med granulomatøs og lymfocytisk interstitiel lungesygdom (GLILD) sammenlignet med placebo, baseret på ændring i lungefunktion efter 18 måneder sammenlignet med baseline. Forskerne vil også vurdere, om stofferne forbedrede livskvaliteten.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

BAGGRUND Almindelig variabel immundefekt (CVID) er en af ​​de mest klinisk vigtige primære immundefekter på grund af dens hyppighed, alvorlige komplikationer og langsigtede omkostninger ved behandling. En form for lungesygdom kendt som granulomatøs og lymfocytisk interstitiel lungesygdom (GLILD) forekommer hos 10-15 % af patienterne med CVID. Årsagerne til GLILD er ukendte; ingen langsigtet undersøgelse har defineret det naturlige forløb af GLILD; og ingen kliniske forsøg er blevet udført for at definere den bedst mulige behandling for denne tilstand. Som følge heraf er der i øjeblikket ingen dokumenteret standardbehandling til behandling af GLILD.

Den bedste behandling for personer med GLILD er ikke kendt i øjeblikket. Nogle læger mener, at GLILD ikke altid fortsætter med at blive værre, og patienter bør kun behandles, medmindre dette sker. Andre læger mener, at GLILD altid er progressiv og bør behandles tidligt for at forhindre flere problemer senere.

Der er overbevisende evidens for, at behandling med rituximab (RTX) sammen med azathioprin (AZA) kan forbedre lungefunktionen og abnormiteter set på højopløsnings CT (HRCT) scanninger af brystet.

STUDIEGRUPPER Patienterne i denne undersøgelse vil enten modtage placebo eller en kombination af Rituximab og azathioprin. Disse lægemidler er godkendt af US Food and Drug Administration til andre tilstande, men endnu ikke for denne sygdom.

Fordi ingen ved, hvilken af ​​behandlingerne der er bedst, vil patienter blive "randomiseret" i en af ​​de to undersøgelsesgrupper. Randomisering betyder, at man tilfældigt bliver sat i en gruppe.

BEHANDLING Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til at modtage enten 18 måneders Rituximab og Azathioprin (20 patienter) eller placebo (20 patienter). Rituximab vil blive administreret intravenøst ​​(IV) ugentligt i fire på hinanden følgende uger ved indskrivning og måned 6 og 12. IV placebo vil blive administreret efter samme tidsplan som Rituximab. Azathioprin eller oral placebo vil blive indgivet gennem munden dagligt i 18 måneder.

RESUMÉ AF STUDIEPROCEDURER

- Måned 1, 6, 12

Patienter skal rejse til et undersøgelsessted ugentligt i fire på hinanden følgende uger ved indskrivning og efter 6 og 12 måneder for at modtage undersøgelsesinfusioner. Ved hvert af disse besøg vil patienter få:

  • Dine undersøgelsesinfusioner
  • Fysiske undersøgelser med vitale tegn
  • Blodprøver for at kontrollere din organfunktion

Hver sjette måned (tilmelding, 6, 12 og 18 måneder), mens de modtager undersøgelsesbehandling, vil patienter blive bedt om at gennemføre følgende undersøgelsestest:

  • Lungefunktionstest
  • Høj opløsning CT af brystet
  • Livskvalitetsspørgeskema, 6-minutters gåafstandstest og Karnofsky præstationsskala.
  • Blod til forskning - cirka 10 teskefulde blod vil blive indsamlet

Månedlige laboratorier Efter den første måneds undersøgelsesbehandling skal patienterne besøge deres lokale klinik/hospital for at tage blodprøver for at overvåge deres laboratorieværdier to gange om måneden i den anden og tredje måneds behandling, derefter månedligt.

Afsluttende studiebesøg

Det afsluttende studiebesøg finder sted 24. måned efter start af studiebehandling. Patienterne vil også få udført følgende tests:

  • Fysiske undersøgelser med vitale tegn
  • Lungefunktionstest
  • Høj opløsning CT af brystet
  • Livskvalitetsspørgeskema, 6-minutters gåafstandstest og Karnofsky præstationsskala.
  • Blod til forskning - cirka 10 teskefulde blod vil blive indsamlet

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Fase 2

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

INKLUSIONSKRITERIER:

Alder:

  • Patienter skal være 18 år eller ældre.

Diagnose:

  • Diagnose af CVID i overensstemmelse med internationale kriterier, som omfatter: A) Serumimmunoglobin G (IgG) mindst 2 standardafvigelser under den aldersjusterede norm; B) Nedsat serumimmunoglobin A (IgA) og/eller immunglobin M (IgM); C) Alder > 4 år.; D) unormal specifik antistofproduktion som respons på immunisering; E) Udelukkelse af sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi.
  • Diagnose af GLILD baseret på histopatologiske abnormiteter i lungevæv opnået ved åben lungebiopsi inden for 12 måneder efter tilmelding og bekræftet af Pathology Core.

Præstationsniveau:

  • Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 %

Forudgående terapi:

  • Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling.
  • Systemiske steroider skal afsluttes mindst 60 dage fra tidspunktet for tilmelding.

Organ funktion:

  • Tilstrækkelig lungefunktion defineret som:

    • FVC > 60 % forudsagt og

    • DLco > 35 % forudsagt

  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

    • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750/mm3 og

    • Blodpladetal ≥ 50.000/mm3

  • Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af:

    • Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
    • Serum glutaminsyre pyrodruesyretransaminase (SGPT) (ALT) < 135 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret af et normalt serumkreatinin

Reproduktiv funktion:

o Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.

  • Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
  • Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen.
  • Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (diafragma, p-piller, injektioner, intrauterin enhed (UD), kirurgisk sterilisering, subkutane implantater eller afholdenhed osv.) i hele behandlingens varighed og i 6 måneder efter sidste dosis studieterapi. Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge barriereprævention i hele behandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Regulatoriske krav

  • Alle patienter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.
  • Alle institutionelle, FDA- og NIH-krav til humane undersøgelser skal være opfyldt.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Infektion:

  • Patienter med ukontrolleret infektion er ikke kvalificerede.
  • Patienter med dokumenteret alvorlig infektion inden for 3 måneder efter screening eller opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter screening er ikke kvalificerede.

Hjertefunktion:

o Patienter kan ikke diagnosticeres med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikulære arytmier eller ukontrolleret hypertension.

Allergier:

o Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i RTX eller AZA.

Nuværende terapi:

  • Systemisk immunsuppressiv medicin inklusive steroider.
  • Steroider kan bruges til at forebygge eller behandle infusionsrelaterede RTX-symptomer, men dette bør kun bruges før eller umiddelbart efter RTX-infusionen og bør ikke fortsættes ud over 3 dage. Brugen af ​​systemiske steroider skal registreres.
  • Inhalerede steroider er acceptable.

Tidligere terapi:

o Tidligere behandling med RTX eller AZA for GLILD.

Gravide kvinder:

o Gravide kvinder får ikke lov til at deltage i denne undersøgelse.

Leversygdom:

o Kendt skrumpelever og/eller portalhypertension.

Hepatitis B eller Hepatitis C infektion:

  • Alle patienter vil blive screenet for hepatitis B og C ved polymerasekædereaktion (PCR).
  • Hepatitis C positiv som bestemt ved PCR.

  • Hepatitis B-reaktivering: Hepatitis B-reaktivering er defineret som hepatitis B-bærerpatienter med en af ​​følgende:

    • Positivt hepatitis B e-antigen (HBe-Ag)
    • Kvantitativ hepatitis B viral (HBV) DNA-belastning > 10^5 genom/ml

Humant immundefektvirus (HIV) 1 positiv:

o HIV 1-infektion vil blive bestemt ved PCR.

Homozygote mutationer:

o Patienter med homozygote mutationer af thiopurinmethyltransferase (TPMT) vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Tredobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Rituximab (RTX) og Azathioprin (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dosis IV over 4 timer første dosis, IV over 2-3 timer hver efterfølgende dosis ugentligt i 4 uger ved optagelse og igen ved måned 6 og 12. Azathioprin: Startdosis af azathioprin vil være 50 mg og øges i 25 mg trin til en maksimal dosis på 150 mg eller 2 mg/k/dag (alt efter hvad der er lavest), alt efter hvad der tolereres. Azathioprin vil blive indgivet gennem munden dagligt i 18 måneder.
Medicin: Rituximab (RTX) og Azathioprin (AZA)
Rituximab 375 mg/m2/dosis IV over 4 timer første dosis, IV over 2-3 timer hver efterfølgende dosis ugentligt i 4 uger ved optagelse og igen ved måned 6 og 12 for den aktive komparatorarm Rituximab (RTX) og Azathioprin (AZA) .
Andre navne:
  • Truxima
Placebo komparator: Placebo
IV placebo vil blive administreret efter samme tidsplan som Rituximab. Oral placebo vil blive indgivet gennem munden dagligt i 18 måneder.
Medicin: Placebos
IV placebo vil blive indgivet efter samme tidsplan som Rituximab, og oral placebo vil blive indgivet gennem munden dagligt i 18 måneder.
Andre navne:
  • Saltvand

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Effekten af ​​behandling med RTX/AZA hos patienter med GLILD sammenlignet med placebo, baseret på ændring i forceret vitalkapacitet (FVC) efter 18 måneder sammenlignet med baseline.
Tidsramme: Baseline og 18 måneder
Lungefunktionstests (PFT'er) vil blive udført for at måle lungevolumener og luftstrøm for tegn på restriktiv og obstruktiv lungesygdom. PFT'er bruges til at måle lungevolumener og luftstrøm for tegn på restriktiv og obstruktiv lungesygdom. Målinger vil blive opnået ved standardteknikker efter retningslinjer skitseret af American Thoracic Society. Spirometri, under screening, skal udføres før og efter bronkodilatator. Al efterfølgende spirometri udføres efter bronkodilatator. Diffusionskapacitet for kulilte sker altid efter bronkodilatator. Spirometri vil blive udført for at få adgang til det forcerede eksspiratoriske volumen (FEV1) og den forcerede vitale kapacitet (FVC). Kulmonoxiddiffusionskapacitet vil blive udført for at vurdere gasudveksling.
Baseline og 18 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Effekten af ​​behandling med RTX/AZA i forhold til placebo på ændringer over tid i højopløselige CT-scanninger af brystet.
Tidsramme: Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder, 24 måneder
Ikke-kontrast lavdosis HRCT-scanninger af brystet vil blive udført med intervallerne og analyseret. Undersøgelser vil blive udført på avancerede scannere (64 eller derover detektorrækker), der er i stand til at producere tynde snit (1-1,25 mm) lungealgoritmescanninger.
Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder, 24 måneder
Korreler ændringer i lungefunktionen (FVC, FEV1, DLco) med omfanget af lungefibrose opnået ved åben lungebiopsi.
Tidsramme: 24 måneder
Lungefunktionstests (PFT'er) vil måle forceret vital kapacitet, forceret udåndingsvolumen på et sekund, diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) (f.eks. vil DLco blive målt ved hjælp af enkelt-åndedrætsteknikken ved hjælp af et 10-sekunders vejrtrækningsstop ). Histopatologiske abnormiteter af lungevæv vil blive bestemt ved åben lungebiopsi.
24 måneder
Korreler ændringer i lungefunktion (FVC, FEV1, DLco) med højopløselige CT-scanningsscore over tid i de to randomiserede grupper af patienter.
Tidsramme: 24 måneder
Lungefunktionstests (PFT'er) vil måle forceret vital kapacitet, forceret udåndingsvolumen på et sekund, diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) (f.eks. vil DLco blive målt ved hjælp af enkelt-åndedrætsteknikken ved hjælp af et 10-sekunders vejrtrækningsstop ). Disse vil blive sammenlignet med højopløselige CT-scanningsresultater.
24 måneder
Ændringer i FVC og HRCT i brystet (opretholdt i 6 måneder efter afslutning af behandlingen i begge randomiserede grupper)
Tidsramme: Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Lungefunktionstests (PFT'er) vil måle forceret vital kapacitet, forceret udåndingsvolumen på et sekund, diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO) (f.eks. vil DLco blive målt ved hjælp af enkelt-åndedrætsteknikken ved hjælp af et 10-sekunders vejrtrækningsstop ). Der vil blive udført højopløselige CT-scanninger.
Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Forekomst af lymfom hos patienter behandlet med RTX/AZA eller placebo i løbet af indskrivningstiden i undersøgelsen.
Tidsramme: 24 måneder
Patienterne vil blive overvåget med fysiske undersøgelser, laboratorietests (CBC, autodiff, ALT, bilirubin, serumkreatinin, blodplader, omfattende lymfocytfænotype og cellesortering).
24 måneder
Ændringer i livskvalitet i de to randomiserede grupper af patienter målt ved SGRQ total score.
Tidsramme: Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Livskvalitet vil blive målt ved St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), et lungesygdomsspecifikt spørgeskema, der måler selvrapporterede dyspnøsymptomer og deres forhold til daglige aktiviteter og psykologisk funktion.
Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Ændringer i livskvalitet i de to randomiserede grupper af patienter målt ved Karnofsky Performance Status Scale (KPS).
Tidsramme: Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Karnofsky Performance Status Scale (KPS) udføres ved baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder.
Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Ændringer i livskvalitet i de to randomiserede grupper af patienter målt ved 6-minutters gåtest.
Tidsramme: Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Den 6-minutters gåtest udføres ved baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder.
Baseline, seks måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder
Dysreguleret molekylær vej bestemt ved at udføre hel transkriptom-sekventering.
Tidsramme: 24 måneder
Dette vil blive gjort ved at udføre hel transkriptom-sekventering på GLILD, idiopatisk lungefibrose (IPD), sarkoidose og normalt lungevæv.
24 måneder
Lungetranskriptom forudsiger respons på RTX/AZA-terapi (udfører hel transkriptom-sekventering på GLILD, IPD, sarkoidose og normalt lungevæv) og bekræfter, at lungetranskriptom forudsiger respons på RTX/AZA-terapi.
Tidsramme: 24 måneder
Dette vil blive gjort ved at udføre hel transkriptom-sekventering på GLILD, IPD, sarkoidose og normalt lungevæv.
24 måneder
Perifere blodbiomarkører som indikatorer for GLILD-sygdomsaktivitet.
Tidsramme: 24 måneder
Forskerholdet vil undersøge blodprøver og evaluere humant leukocytantigen - DR isotype (HLA-DR) negative og positive T-celler.
24 måneder
Tilstedeværelse af bakterielle (16S rRNA), svampe (Internal Transcribed Spacer region/ITS) og virale sekvenser (ubiased high-throughput sekventering) i lungerne hos GLILD patienter.
Tidsramme: 24 måneder
Dette vil ske ved at screene lungebiopsier fra patienter med GLILD, idiopatisk lungefibrose, pulmonal sarkoidose eller ingen kendt lungesygdom.
24 måneder
Forekomst og overflod af bakterie-, svampe- og virale sekvenser.
Tidsramme: 24 måneder
Dette vil blive målt med kvantitativ PCR-analyse af lungevæv opnået fra patienter med GLILD, idiopatisk lungefibrose, pulmonal sarkoidose eller ingen kendt lungesygdom.
24 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Medical College of Wisconsin

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: John M Routes, MD, Medical College of Wisconsin

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

2. maj 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

6. marts 2018

Studieafslutning (Faktiske)

6. marts 2018

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

16. maj 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

27. maj 2016

Først opslået (Skøn)

3. juni 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

10. marts 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

6. marts 2020

Sidst verificeret

1. marts 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • PRO26723

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Rituximab (RTX) og Azathioprin (AZA)

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Djibouti

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner