Cellules T PD-1 Knockout conçues pour le cancer du poumon non à petites cellules métastatique
19 décembre 2020 mis à jour par: You Lu, Sichuan University
Un essai clinique de phase I sur des lymphocytes T PD-1 knock-out conçus pour traiter des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé
Cette étude évaluera l'innocuité des lymphocytes T KO PD-1 dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastatique.
Des échantillons de sang seront également prélevés à des fins de recherche.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude d'escalade de dose de cellules T knock-out PD-1 ex vivo, expansées et sélectionnées d'origine autologue.
Les patients sont assignés à 1 des 3 groupes de traitement pour déterminer la dose tolérante maximale.
Une fois que le nombre inférieur de cycles est considéré comme tolérant, un bras du nombre supérieur de cycles suivant sera ouvert aux patients suivants.
Des biomarqueurs et des marqueurs immunologiques sont également collectés et analysés.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
12
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Chine, 610041
- West China Hospital, Sichuan University
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Cancer bronchique non à petites cellules de stade IV avec lésions mesurables (au scanner : diamètre le plus long de la lésion tumorale > 10 mm, diamètre court du ganglion lymphatique > 15 mm ; les lésions mesurables ne doivent pas avoir été irradiées)
- A progressé après tous les traitements standards
- Note de performance : 0-1
- Durée de vie prévue : >= 6 mois
- Les toxicités du traitement antérieur ont disparu. La période de sevrage est de 4 semaines pour la chimiothérapie et de 2 semaines pour la thérapie ciblée
- Les organes principaux fonctionnent normalement
- Les femmes en âge de grossesse doivent être sous contraception
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- La pathologie est de type mixte
- Un traitement urgent de l'urgence tumorale est nécessaire
- Mauvaise vascularisation
- Coagulopathie ou thrombolytique et/ou anticoagulation en cours
- Maladie infectieuse à diffusion hématogène, par ex. hépatite B
- Antécédents de détention obligatoire en raison d'une psychose ou d'une autre maladie psychologique inappropriée pour un traitement jugé par le médecin traitant
- Avec d'autres maladies immunitaires ou utilisation chronique d'immunosuppresseurs ou de stéroïdes
- La conformité ne peut pas être attendue
- Autres conditions nécessitant une exclusion jugée par le médecin
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: A - Deux cycles
Les lymphocytes du sang périphérique seront prélevés et le gène de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PDCD1) sera désactivé par CRISPR Cas9 en laboratoire (cellules T knockout PD-1). Les lymphocytes seront sélectionnés et multipliés ex vivo et réinjectés aux patients. Le cyclophosphamide à une dose unique de 20 mg/kg sera administré 3 jours par voie intraveineuse. avant la perfusion cellulaire. Un total de 1 x 10 ^ 7/kg de lymphocytes T PD-1 Knockout seront perfusés en un cycle. Chaque cycle est divisé en trois administrations, avec 20 % de perfusion lors de la première administration, 30 % lors de la seconde et les 50 % restants lors de la troisième. Les patients recevront un total de deux cycles de traitement. |
Pour épuiser les Tregs avant de prélever du sang périphérique
Autres noms:
Des lymphocytes autologues sont collectés et le gène PDCD1 est désactivé en laboratoire.
Les cellules sont sélectionnées et multipliées ex vivo.
Les cellules sont réinjectées aux patients pour traitement
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Expérimental: B- Deux cycles
Les lymphocytes du sang périphérique seront prélevés et le gène de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PDCD1) sera désactivé par CRISPR Cas9 en laboratoire (cellules T knockout PD-1). Les lymphocytes seront sélectionnés et multipliés ex vivo et réinjectés aux patients. Le cyclophosphamide à une dose unique de 20 mg/kg sera administré 3 jours par voie intraveineuse. avant la perfusion cellulaire. Un total de 2 x 10 ^ 7/kg de lymphocytes T PD-1 Knockout seront perfusés en un cycle. Chaque cycle est divisé en trois administrations, avec 20 % de perfusion lors de la première administration, 30 % lors de la seconde et les 50 % restants lors de la troisième. Les patients recevront un total de deux cycles de traitement. |
Pour épuiser les Tregs avant de prélever du sang périphérique
Autres noms:
Des lymphocytes autologues sont collectés et le gène PDCD1 est désactivé en laboratoire.
Les cellules sont sélectionnées et multipliées ex vivo.
Les cellules sont réinjectées aux patients pour traitement
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Expérimental: C- Deux cycles
Les lymphocytes du sang périphérique seront prélevés et le gène de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PDCD1) sera désactivé par CRISPR Cas9 en laboratoire (cellules T knockout PD-1). Les lymphocytes seront sélectionnés et multipliés ex vivo et réinjectés aux patients. Le cyclophosphamide à une dose unique de 20 mg/kg sera administré 3 jours par voie intraveineuse. avant la perfusion cellulaire. Un total de 4 x 10 ^ 7/kg de lymphocytes T PD-1 Knockout seront perfusés en un cycle. Chaque cycle est divisé en trois administrations, avec 20 % de perfusion lors de la première administration, 30 % lors de la seconde et les 50 % restants lors de la troisième. Les patients recevront un total de deux cycles de traitement. |
Pour épuiser les Tregs avant de prélever du sang périphérique
Autres noms:
Des lymphocytes autologues sont collectés et le gène PDCD1 est désactivé en laboratoire.
Les cellules sont sélectionnées et multipliées ex vivo.
Les cellules sont réinjectées aux patients pour traitement
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables et/ou des toxicités limitant la dose comme mesure de l'innocuité et de la tolérabilité de la dose de cellules T knock-out PD-1 à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0) chez les patients
Délai: Escalade de dose - Environ 6 mois
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Escalade de dose - Environ 6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients avec une réponse globale
Délai: 3 mois
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Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.1) pour les lésions cibles : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = CR + PR."
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3 mois
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Nombre de patients avec contrôle de la maladie à 8 semaines
Délai: 8 semaines
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La réponse sera évaluée selon RECIST v1.1 pour les lésions cibles à la semaine 8 ：Réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles extraganglionnaires ; Réponse partielle (RP) Diminution ≥ 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles ; Stable Disease (SD) Ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD; Contrôle de la maladie = RC + PR + SD
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8 semaines
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Le temps écoulé entre la date de la première perfusion de lymphocytes T éditée et la date de progression de la maladie ou de décès pour une raison quelconque.
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La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.1), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions
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Le temps écoulé entre la date de la première perfusion de lymphocytes T éditée et la date de progression de la maladie ou de décès pour une raison quelconque.
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Survie globale (SG)
Délai: La durée depuis la date de la première perfusion de lymphocytes T éditée jusqu'à la date du décès, quelle qu'en soit la raison
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La SG est définie comme l'intervalle de temps entre la date de la première perfusion de lymphocytes T éditée et la date du décès, quelle qu'en soit la raison
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La durée depuis la date de la première perfusion de lymphocytes T éditée jusqu'à la date du décès, quelle qu'en soit la raison
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Nombre de participants présentant des mutations génétiques dans l'ADN tumoral circulant dans le sang périphérique (ctDNA)
Délai: Ligne de base
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Les statuts de mutation des gènes conducteurs des participants à l'ADNct du sang périphérique ont été évalués par séquençage de nouvelle génération (NGS), afin d'explorer le taux positif de gènes conducteurs spécifiques (par ex.
EGFR, ALK, ROS1, etc.) et la relation entre le statut de mutation génique et la réponse clinique
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Ligne de base
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Modification de l'interleukine-6 dans le sang périphérique.
Délai: Baseline, 1 mois et 3 mois
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Le niveau d'interleukine-6 périphérique à différents moments (ligne de base, 1 mois et 3 mois) a été mesuré à l'aide de la néphélométrie de fréquence
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Baseline, 1 mois et 3 mois
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Modification de l'interleukine-10 dans le sang périphérique.
Délai: Baseline, 1 mois et 3 mois
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Le niveau périphérique d'interleukine-10 à différents moments (ligne de base, 1 mois et 3 mois) a été mesuré par chimiluminescence.
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Baseline, 1 mois et 3 mois
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Facteur de nécrose tumorale - un changement dans le sang périphérique.
Délai: Baseline, 1 mois et 3 mois
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Le niveau de facteur de nécrose tumorale périphérique-a à différents moments (ligne de base, 1 mois et 3 mois) a été mesuré à l'aide de la chimioluminescence.
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Baseline, 1 mois et 3 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: You Lu, MD, Sichuan University
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Aren Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. Epub 2015 May 31.
- Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhaufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crino L, Blumenschein GR Jr, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643. Epub 2015 Sep 27.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Niu Y, Shen B, Cui Y, Chen Y, Wang J, Wang L, Kang Y, Zhao X, Si W, Li W, Xiang AP, Zhou J, Guo X, Bi Y, Si C, Hu B, Dong G, Wang H, Zhou Z, Li T, Tan T, Pu X, Wang F, Ji S, Zhou Q, Huang X, Ji W, Sha J. Generation of gene-modified cynomolgus monkey via Cas9/RNA-mediated gene targeting in one-cell embryos. Cell. 2014 Feb 13;156(4):836-43. doi: 10.1016/j.cell.2014.01.027. Epub 2014 Jan 30.
- Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015 Apr 3;348(6230):62-8. doi: 10.1126/science.aaa4967.
- Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015 Apr 9;161(2):205-14. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.030.
- Lu Y, Xue J, Deng T, Zhou X, Yu K, Deng L, Huang M, Yi X, Liang M, Wang Y, Shen H, Tong R, Wang W, Li L, Song J, Li J, Su X, Ding Z, Gong Y, Zhu J, Wang Y, Zou B, Zhang Y, Li Y, Zhou L, Liu Y, Yu M, Wang Y, Zhang X, Yin L, Xia X, Zeng Y, Zhou Q, Ying B, Chen C, Wei Y, Li W, Mok T. Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2020 May;26(5):732-740. doi: 10.1038/s41591-020-0840-5. Epub 2020 Apr 27. Erratum In: Nat Med. 2020 Jul;26(7):1149.
- Yi L, Li J. CRISPR-Cas9 therapeutics in cancer: promising strategies and present challenges. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1866(2):197-207. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.09.002. Epub 2016 Sep 15.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
26 août 2016
Achèvement primaire (Réel)
20 août 2018
Achèvement de l'étude (Réel)
17 mars 2020
Dates d'inscription aux études
Première soumission
30 mai 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
7 juin 2016
Première publication (Estimation)
8 juin 2016
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
12 janvier 2021
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
19 décembre 2020
Dernière vérification
1 décembre 2020
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Tumeurs
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Tumeurs pulmonaires
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
Autres numéros d'identification d'étude
- MHC-001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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INDÉCIS
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