Étude d'augmentation de dose unique et répétée de GSK2838232

Critère d'intégration:

• Âge : Entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sain tel que déterminé par l'enquêteur ou la personne désignée médicalement qualifiée sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou des paramètre(s) de laboratoire qui n'est/ne sont pas spécifiquement listé(s) dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, et en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, ne peut être inclus que si l'Investigateur en consultation avec le Moniteur Médical , si nécessaire, acceptez et documentez que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude
• Une clairance de la créatinine (CLcr) > 80 millilitres/minute (mL/min) telle que déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault CLcr (mL/min) = (140 - âge) * poids (Wt) / (72 * créatinine sérique [Scr]) ( fois 0,85 si femme) où l'âge est en années, Wt est en kilogramme (kg) et Scr est en milligrammes/décilitres (mg/dL) ;.
• Poids corporel >= 50,0 kg (110 livres [lb]) pour les hommes et >= 45,0 kg (99 livres) pour les femmes et indice de masse corporelle (IMC)
• Mâle ou femelle sans potentiel reproducteur :

Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte [comme confirmé par un test sérique négatif de gonadotrophine chorionique humaine (hCG)], n'allaite pas et n'a pas de potentiel de reproduction défini comme :

Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée ; Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ; Hystérectomie; Ovariectomie bilatérale documentée Post-ménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des niveaux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol compatibles avec la ménopause (se référer aux plages de référence du laboratoire pour les niveaux de confirmation)]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à une semaine après la dernière dose du médicament à l'étude.

Vasectomie avec documentation d'azoospermie, ou Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives suivantes : Implant sous-cutané contraceptif qui répond aux critères d'efficacité de la procédure opératoire standard (POS), y compris un taux d'échec <1 % par an, comme indiqué dans le produit étiqueter; Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin qui répond aux critères d'efficacité du SOP, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit ; Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul. progestatif injectable; Anneau vaginal contraceptif; Patchs contraceptifs percutanés.

Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.

• Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole d'étude qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Alanine aminotransférase et bilirubine > 1,0* limite supérieure de la normale (LSN).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues.
• Sujets asthmatiques ou ayant des antécédents d'asthme.
• Antécédents médicaux d'arythmies cardiaques ou de maladie cardiaque ou antécédents familiaux et personnels de syndrome du QT long
• Incapable de s'abstenir d'utiliser des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la est plus long) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical de GlaxoSmithKline (GSK), le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : Pour les sites américains : une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 verres pour les hommes ou de > 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 grammes (g) d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Dépistage ou troponine cardiaque I de base supérieure au seuil de 99 % (> 0,045 nanogrammes/mL par le test de troponine cardiaque Dimension Vista) pour un test donné.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Critères d'exclusion pour Holter de dépistage de 48 heures :

Toute arythmie symptomatique (sauf extra-systoles isolées). Arythmies cardiaques soutenues (telles que fibrillation ou flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire (>= 10 battements consécutifs), bloc cardiaque complet).

Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (définie comme >= 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs).

Toute anomalie de conduction (y compris, mais non spécifique, un bloc de branche gauche ou droit incomplet ou complet, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) [2e degré ou plus], le syndrome de Wolf Parkinson White (WPW), etc.).

Sinus Pauses > 3 secondes. 300 battements ectopiques supraventriculaires ou plus en 24 heures. 250 battements ectopiques ventriculaires ou plus en 24 heures.

• Tout résultat d'échocardiogramme anormal cliniquement significatif. Les résultats anormaux de l'échocardiogramme doivent être discutés avec le moniteur médical avant l'inscription.
• Critères d'exclusion pour l'ECG de dépistage (une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité) :

Fréquence cardiaque pour les hommes <45 et >100 battements par minute (bpm), pour les femmes <50 et >100bpm Intervalle PR <120 et >220 millisecondes (msec) Durée QRS <70 et >120msec Intervalle QT corrigé (Fridericia) >450msec