Estudo de Escalonamento de Dose Única e Repetida de GSK2838232

Critério de inclusão:

• Idade: Entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu representante médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, e fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o Investigador em consulta com o Monitor Médico , se necessário, concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo
• Uma depuração de creatinina (CLcr) >80 mililitros/minuto (mL/min) conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault CLcr (mL/min) = (140 - idade) * peso (Peso) / (72 * creatinina sérica [Scr]) ( vezes 0,85 se mulher) onde idade é em anos, Wt é em quilograma (kg) e Scr é em unidades de miligrama / decilitro (mg/dL);.
• Peso corporal >= 50,0 kg (110 libras [lbs.]) para homens e >= 45,0 kg (99 libras) para mulheres e índice de massa corporal (IMC)
• Macho ou fêmea sem potencial reprodutivo:

Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida [conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro], não estiver amamentando e não tiver potencial reprodutivo, definido como:

Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea [em casos duvidosos, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para níveis de confirmação)]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até uma semana após a última dose da medicação do estudo.

Vasectomia com documentação de azoospermia, ou preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das seguintes opções contraceptivas: Implante subdérmico contraceptivo que atende aos critérios de eficácia do procedimento operacional padrão (SOP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme declarado no produto rótulo; Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto; Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado. Progestágeno injetável; Anel vaginal anticoncepcional; Adesivos anticoncepcionais percutâneos.

Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.

• Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no protocolo do estudo, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo.

Critério de exclusão:

• Alanina aminotransferase e bilirrubina >1,0* limite superior do normal (LSN).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas.
• Indivíduos com asma ou histórico de asma.
• Histórico médico de arritmias cardíacas ou doença cardíaca ou histórico familiar e pessoal de síndrome do QT longo
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo, a menos que na opinião do Investigador e do Monitor Médico da GlaxoSmithKline (GSK), a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Para locais nos EUA: ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 gramas (g) de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados 80 proof.
• Uso regular de produtos que contenham tabaco ou nicotina nos 6 meses anteriores à triagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do monitor médico, contra-indicam sua participação
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Triagem ou troponina I cardíaca basal maior que o limite de 99% (>0,045 nanogramas/mL pelo ensaio de troponina cardíaca Dimension Vista) para um determinado ensaio.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Critérios de exclusão para Holter de triagem de 48 horas:

Qualquer arritmia sintomática (exceto sístoles extras isoladas). Arritmias cardíacas sustentadas (como fibrilação ou flutter atrial, taquicardia supraventricular (>=10 batimentos consecutivos), bloqueio cardíaco completo).

Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (definida como >= 3 batimentos ectópicos ventriculares consecutivos).

Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo esquerdo ou direito incompleto ou completo, bloqueio atrioventricular (AV) [2º grau ou superior], síndrome de Wolf Parkinson White (WPW) etc.).

Pausas sinusais > 3 segundos. 300 ou mais batimentos ectópicos supraventriculares em 24 horas. 250 ou mais batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas.

• Qualquer achado ecocardiográfico anormal clinicamente significativo. Achados anormais do ecocardiograma devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da inscrição.
• Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade):

Frequência cardíaca para homens <45 e >100 batimentos por minuto (bpm), para mulheres <50 e >100bpm PR Intervalo <120 e >220 milissegundos (mseg) Duração do QRS <70 e >120mseg Intervalo QT corrigido (Fridericia's) >450mseg