Enkelt- og gjentatt doseeskaleringsstudie av GSK2838232

Inklusjonskriterier:

• Alder: Mellom 18 og 55 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking.
• Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, og utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren i samråd med medisinsk monitor , om nødvendig, godta og dokumentere at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene
• En kreatininclearance (CLcr) >80milliliter/minutt (mL/min) som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen CLcr (mL/min) = (140 - alder) * vekt (Wt) / (72 * serumkreatinin [Scr]) ( ganger 0,85 hvis kvinne) der alder er i år, Wt er i kilogram (kg), og Scr er i enheter av milligram/desiliter (mg/dL);.
• Kroppsvekt >= 50,0 kg (110 pund [lbs.]) for menn og >= 45,0 kg (99 pund) for kvinner og kroppsmasseindeks (BMI)
• Hanner eller kvinner med ikke-reproduktivt potensial:

En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid [som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin (hCG)], ikke ammer og har ikke-reproduksjonspotensial som er definert som:

Premenopausale kvinner med en av følgende: Dokumentert tubal ligering; Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon; Hysterektomi; Dokumentert bilateral Oophorectomy Post menopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer forenlig med overgangsalderen (se laboratoriets referanseområder for bekreftende nivåer)]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin til én uke etter siste dose studiemedisin.

Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi, eller mannlig kondom pluss partnerbruk av ett av følgende prevensjonsalternativer: Prevensjonssubdermalt implantat som oppfyller effektivitetskriteriene for standard operasjonsprosedyre (SOP), inkludert <1 % sviktfrekvens per år, som angitt i produktet merkelapp; Intrauterin enhet eller intrauterint system som oppfyller SOP-effektivitetskriteriene, inkludert <1 % feilfrekvens per år, som angitt på produktetiketten; Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene. Injiserbart gestagen; Prevensjonsmiddel vaginal ring; Perkutane prevensjonsplaster.

Disse tillatte prevensjonsmetodene er bare effektive når de brukes konsekvent, riktig og i samsvar med produktetiketten. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene brukes riktig.

• I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i Studieprotokollen som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Alaninaminotransferase og bilirubin >1,0* øvre normalgrense (ULN).
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik.
• Personer som har astma eller en historie med astma.
• Medisinsk historie med hjertearytmier eller hjertesykdom eller en familie og personlig historie med lang QT-syndrom
• Kan ikke avstå fra bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er er lengre) før den første dosen med studiemedisin, med mindre etter oppfatningen av Investigator og GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere sikkerheten til forsøkspersonen
• Historikk med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: For amerikanske steder: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. En drink tilsvarer 12 gram (g) alkohol: 12 unser (360 ml) øl, 5 unser (150 ml) vin eller 1,5 unser (45 ml) 80 proof destillert brennevin.
• Regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller medisinske overvåkerens oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), eller positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
• Screening eller baseline cardiac troponin I større enn 99 % cut-off (>.045 nanogram/ml ved Dimension Vista Cardiac troponin-analysen) for en gitt analyse.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Ekskluderingskriterier for 48-timers screening Holter:

Enhver symptomatisk arytmi (unntatt isolerte ekstra systoler). Vedvarende hjertearytmier (som atrieflimmer eller fladder, supraventrikulær takykardi (>=10 påfølgende slag), fullstendig hjerteblokk).

Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi (definert som >= 3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag).

Enhver ledningsavvik (inkludert men ikke spesifikk for venstre eller høyre ufullstendig eller komplett grenblokk, atrioventrikulær (AV) blokk [2. grad eller høyere], Wolf Parkinson White (WPW) syndrom osv.).

Sinus pauser > 3 sekunder. 300 eller flere supraventrikulære ektopiske slag på 24 timer. 250 eller flere ventrikulære ektopiske slag på 24 timer.

• Ethvert klinisk signifikant unormalt ekkokardiogramfunn. Unormale ekkokardiogramfunn bør diskuteres med medisinsk monitor før påmelding.
• Eksklusjonskriterier for screening-EKG (en enkelt repetisjon er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse):

Hjertefrekvens for menn <45 og >100 slag per minutt (bpm), for kvinner <50 og >100bpm PR-intervall <120 og >220 millisekunder (msec) QRS-varighet <70 og >120msec QT-intervall korrigert (Fridericia's) >450msec