Studio di escalation a dose singola e ripetuta di GSK2838232

Criterio di inclusione:

• Età: Tra i 18 ei 55 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, e al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, può essere incluso solo se lo Sperimentatore in consultazione con il Medical Monitor , se richiesto, concordare e documentare che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio
• Una clearance della creatinina (CLcr) >80 millilitri/minuto (mL/min) come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault CLcr (mL/min) = (140 - età) * peso (Wt) / (72 * creatinina sierica [Scr]) ( volte 0,85 se femmina) dove età è in anni, Wt è in chilogrammi (kg) e Scr è in unità di milligrammi/decilitri (mg/dL).
• Peso corporeo >= 50,0 kg (110 libbre [lbs.]) per gli uomini e >= 45,0 kg (99 libbre) per le donne e indice di massa corporea (BMI)
• Maschi o femmine con potenziale non riproduttivo:

Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta [come confermato da un test della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica negativa], non sta allattando e ha un potenziale non riproduttivo definito come:

Donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma)]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a una settimana dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Vasectomia con documentazione di azoospermia, o Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: Impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP) incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nel prodotto etichetta; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico. Progestinico iniettabile; Anello vaginale contraccettivo; Cerotti contraccettivi percutanei.

Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. L'investigatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nel protocollo dello studio che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Alanina aminotransferasi e bilirubina >1,0* limite superiore della norma (ULN).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note.
• Soggetti che hanno l'asma o una storia di asma.
• Storia medica di aritmie cardiache o malattie cardiache o storia familiare e personale di sindrome del QT lungo
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci con o senza prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo il parere dello sperimentatore e del GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: Per i siti statunitensi: un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 grammi (g) di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Screening o troponina cardiaca I al basale superiore al cut-off del 99% (>0,045 nanogrammi/mL secondo il dosaggio della troponina cardiaca Dimension Vista) per un determinato dosaggio.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Criteri di esclusione per Holter di screening di 48 ore:

Qualsiasi aritmia sintomatica (ad eccezione delle extrasistoli isolate). Aritmie cardiache sostenute (come fibrillazione o flutter atriale, tachicardia sopraventricolare (>=10 battiti consecutivi), blocco cardiaco completo).

Tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta (definita come >= 3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).

Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco di branca sinistro o destro incompleto o completo, blocco atrioventricolare (AV) [2° grado o superiore], sindrome di Wolf Parkinson White (WPW) ecc.).

Pause sinusali > 3 secondi. 300 o più battiti ectopici sopraventricolari in 24 ore. 250 o più battiti ectopici ventricolari in 24 ore.

• Qualsiasi riscontro ecocardiografico anomalo clinicamente significativo. I risultati anomali dell'ecocardiogramma devono essere discussi con il monitor medico prima dell'arruolamento.
• Criteri di esclusione per lo screening dell'ECG (è consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità):

Frequenza cardiaca per uomini <45 e >100 battiti al minuto (bpm), per donne <50 e >100 bpm Intervallo PR <120 e >220 millisecondi (msec) Durata QRS <70 e >120 msec Intervallo QT corretto (Fridericia) >450 msec