Studie av enstaka och upprepad dosupptrappning av GSK2838232

Inklusionskriterier:

• Ålder: Mellan 18 och 55 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Frisk enligt utredaren eller medicinskt kvalificerad representant baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller exklusionskriterierna och utanför referensintervallet för den population som studeras, får inkluderas endast om utredaren i samråd med medicinsk monitor , om så krävs, godkänn och dokumentera att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna
• Ett kreatininclearance (CLcr) >80 milliliter/minut (mL/min) bestämt av Cockcroft-Gaults ekvation CLcr (mL/min) = (140 - ålder) * vikt (Wt) / (72 * serumkreatinin [Scr]) ( gånger 0,85 om hona) där ålder är i år, Wt är i kilogram (kg) och Scr är i enheter av milligram/deciliter (mg/dL);.
• Kroppsvikt >= 50,0 kg (110 pund [lbs.]) för män och >= 45,0 kg (99 pund) för kvinnor och kroppsmassaindex (BMI)
• Hanar eller honor med icke-reproduktionspotential:

En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid [som bekräftats av ett negativt serumtest av humant koriongonadotropin (hCG)], inte ammar och har icke-reproduktionspotential, vilket definieras som:

Premenopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering; Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion; Hysterektomi; Dokumenterad bilateral Oophorectomy Post menopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer förenliga med klimakteriet (se laboratoriets referensintervall för bekräftande nivåer)]. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till en vecka efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Vasektomi med dokumentation av azoospermi, eller manlig kondom plus partneranvändning av något av följande preventivmedel: Preventivmedelssubdermalt implantat som uppfyller effektivitetskriterierna för standardoperationsprocedur (SOP), inklusive en <1 % frekvens av misslyckanden per år, som anges i produkten märka; Intrauterin enhet eller intrauterint system som uppfyller SOP-effektivitetskriterierna inklusive en <1 % frekvens av fel per år, enligt produktetiketten; Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen. Injicerbart gestagen; Preventivmedel vaginal ring; Perkutana p-plåster.

Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.

• Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i Studieprotokoll som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i samtyckesformuläret och i protokollet.

Exklusions kriterier:

• Alaninaminotransferas och bilirubin >1,0* övre normalgräns (ULN).
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser.
• Försökspersoner som har astma eller en historia av astma.
• Medicinsk historia av hjärtarytmier eller hjärtsjukdom eller en familje- och personlig historia av långt QT-syndrom
• Kan inte avstå från att använda receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre) före den första dosen av studiemedicinering, såvida inte enligt utredaren och GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, kommer medicinen inte att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: För amerikanska platser: ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 gram (g) alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150mL) vin eller 1,5 ounces (45mL) 80 proof destillerad sprit.
• Regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller medicinska monitorns åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), eller positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandling.
• Screening eller baslinje för hjärttroponin I som är större än gränsvärdet på 99 % (>.045 nanogram/ml med Dimension Vista Cardiac troponinanalysen) för en given analys.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Uteslutningskriterier för 48-timmars screening Holter:

Eventuell symptomatisk arytmi (förutom isolerade extra systoler). Ihållande hjärtarytmier (såsom förmaksflimmer eller fladder, supraventrikulär takykardi (>=10 på varandra följande slag), fullständigt hjärtblock).

Icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (definierad som >= 3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag).

Varje överledningsavvikelse (inklusive men inte specifik för vänster eller höger ofullständigt eller komplett grenblock, atrioventrikulärt (AV) block [2:a graden eller högre], Wolf Parkinson White (WPW) syndrom etc.).

Sinuspauser > 3 sekunder. 300 eller fler supraventrikulära ektopiska slag på 24 timmar. 250 eller fler ventrikulära ektopiska slag på 24 timmar.

• Alla kliniskt signifikanta onormala ekokardiogramfynd. Onormala ekokardiogramfynd bör diskuteras med Medical Monitor före inskrivning.
• Uteslutningskriterier för screening av EKG (en enda upprepning är tillåten för att fastställa kvalificeringen):

Puls för män <45 och >100 slag per minut (bpm), för kvinnor <50 och >100bpm PR-intervall <120 och >220 millisekunder (ms) QRS-längd <70 och >120msec QT-intervall korrigerat (Fridericias) >450msec