Estudio de escalada de dosis única y repetida de GSK2838232

Criterios de inclusión:

• Edad: Entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no está(n) específicamente enumerado(s) en los criterios de inclusión o exclusión, y fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando, puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el Monitor Médico , si es necesario, acuerde y documente que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interfiera con los procedimientos del estudio
• Un aclaramiento de creatinina (CLcr) >80 mililitros/minuto (mL/min) según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault CLcr (mL/min) = (140 - edad) * peso (Wt) / (72 * creatinina sérica [Scr]) ( multiplicado por 0,85 si es mujer) donde la edad está en años, Wt está en kilogramos (kg) y Scr está en unidades de miligramo/decilitro (mg/dL);.
• Peso corporal >= 50,0 kg (110 libras [lbs.]) para hombres y >= 45,0 kg (99 lbs) para mujeres e índice de masa corporal (IMC)
• Machos o hembras de potencial no reproductivo:

Una mujer es elegible para participar si no está embarazada [según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa], no está amamantando y no tiene potencial reproductivo, que se define como:

Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: Ligadura de trompas documentada; Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral; Histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos dudosos, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación)]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta una semana después de la última dosis del medicamento del estudio.

Vasectomía con documentación de azoospermia, o Preservativo masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de eficacia del procedimiento operativo estándar (SOP), incluida una tasa de fracaso <1 % por año, como se indica en el producto etiqueta; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad de SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo. progestágeno inyectable; anillo vaginal anticonceptivo; Parches anticonceptivos percutáneos.

Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El Investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en el protocolo del estudio, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Alanina aminotransferasa y bilirrubina >1,0* límite superior normal (ULN).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas.
• Sujetos que tienen asma o antecedentes de asma.
• Antecedentes médicos de arritmias cardíacas o enfermedad cardíaca o antecedentes familiares y personales de síndrome de QT largo
• No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK), el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad de los sujetos.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Para sitios de EE. UU.: una ingesta semanal promedio de> 14 tragos para hombres o> 7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 gramos (g) de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Troponina cardíaca I inicial o de detección superior al 99 % de corte (>0,045 nanogramos/mL según el ensayo de troponina cardíaca Dimension Vista) para un ensayo determinado.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml en un plazo de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Criterios de exclusión para Holter de detección de 48 horas:

Cualquier arritmia sintomática (excepto extrasístoles aisladas). Arritmias cardíacas sostenidas (como fibrilación o aleteo auricular, taquicardia supraventricular (>=10 latidos consecutivos), bloqueo cardíaco completo).

Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (definida como >= 3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos).

Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo incompleto o completo de rama derecha o izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) [de segundo grado o superior], síndrome de Wolf Parkinson White (WPW), etc.).

Pausas sinusales > 3 segundos. 300 o más latidos ectópicos supraventriculares en 24 horas. 250 o más latidos ectópicos ventriculares en 24 horas.

• Cualquier hallazgo ecocardiográfico anormal clínicamente significativo. Los hallazgos anómalos del ecocardiograma deben discutirse con el monitor médico antes de la inscripción.
• Criterios de exclusión para el ECG de detección (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad):

Frecuencia cardíaca para hombres <45 y >100 latidos por minuto (bpm), para mujeres <50 y >100bpm Intervalo PR <120 y >220 milisegundos (mseg) Duración QRS <70 y >120mseg Intervalo QT corregido (Fridericia) >450mseg