Escalatiestudie met enkelvoudige en herhaalde dosis van GSK2838232

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: Tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals bepaald door de Onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, en buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie, kan alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de medische monitor ga, indien nodig, akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren
• Een creatinineklaring (CLcr) >80 milliliter/minuut (ml/min) zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking CLcr (ml/min) = (140 - leeftijd) * gewicht (Wt) / (72 * serumcreatinine [Scr]) ( maal 0,85 voor vrouwen) waarbij leeftijd in jaren is, Wt in kilogram (kg) en Scr in eenheden van milligram/deciliter (mg/dL);
• Lichaamsgewicht >= 50,0 kg (110 pond [lbs.]) voor mannen en >= 45,0 kg (99 lbs) voor vrouwen en body mass index (BMI)
• Mannetjes of vrouwtjes met niet-reproductief potentieel:

Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is [zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine (hCG)-test], geen borstvoeding geeft en niet-reproductief potentieel heeft, wat wordt gedefinieerd als:

Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-upbevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie Postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die overeenkomen met de menopauze (raadpleeg laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus)]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot één week na de laatste dosis studiemedicatie.

Vasectomie met documentatie van azoöspermie, of condoom voor mannen plus partnergebruik van een van de volgende anticonceptie-opties: Contraceptief subdermaal implantaat dat voldoet aan de effectiviteitscriteria van de standaard operatieprocedure (SOP), waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld in het product etiket; Spiraaltje of intra-uterien systeem dat voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productetiket; Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen. Injecteerbaar progestageen; Anticonceptie vaginale ring; Percutane anticonceptiepleisters.

Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in het onderzoeksprotocol, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Alanineaminotransferase en bilirubine >1,0* bovengrens van normaal (ULN).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen.
• Proefpersonen met astma of een voorgeschiedenis van astma.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of hartaandoeningen of een familie- en persoonlijke voorgeschiedenis van lang QT-syndroom
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor locaties in de VS: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje is gelijk aan 12 gram (g) alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Screening of baseline cardiaal troponine I groter dan de 99% cut-off (> 0,045 nanogram/ml volgens de Dimension Vista Cardiac troponine-assay) voor een bepaalde assay.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Uitsluitingscriteria voor 48-uurs screeningsholter:

Elke symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen). Aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren of -fladderen, supraventriculaire tachycardie (>=10 opeenvolgende slagen), volledig hartblok).

Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >= 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).

Elke geleidingsafwijking (inclusief, maar niet specifiek, onvolledig of volledig bundeltakblok links of rechts, atrioventriculair (AV) blok [2e graads of hoger], Wolf Parkinson White (WPW) syndroom enz.).

Sinuspauzes > 3 seconden. 300 of meer supraventriculaire ectopische slagen in 24 uur. 250 of meer ventriculaire ectopische slagen in 24 uur.

• Elke klinisch significante abnormale echocardiogrambevinding. Abnormale echocardiogrambevindingen moeten voorafgaand aan de inschrijving met de medische monitor worden besproken.
• Uitsluitingscriteria voor screening-ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt):

Hartslag voor mannen <45 en >100 slagen per minuut (bpm), voor vrouwen <50 en >100 bpm PR-interval <120 en >220 milliseconden (msec) QRS-duur <70 en >120 msec QT-interval gecorrigeerd (Fridericia's) >450 msec