Enkelt- og gentagen dosis-eskaleringsundersøgelse af GSK2838232

Inklusionskriterier:

• Alder: Mellem 18 og 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Sund som bestemt af efterforskeren eller den medicinsk kvalificerede udpegede baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning.
• Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt anført i inklusions- eller eksklusionskriterierne og uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator i samråd med den medicinske monitor , om nødvendigt, acceptere og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne
• En kreatininclearance (CLcr) >80 milliliter/minut (mL/min) som bestemt ved Cockcroft-Gaults ligning CLcr (mL/min) = (140 - alder) * vægt (Wt) / (72 * serum kreatinin [Scr]) ( gange 0,85 hvis hun er), hvor alderen er i år, Wt er i kilogram (kg), og Scr er i enheder af milligram/deciliter (mg/dL);.
• Kropsvægt >= 50,0 kg (110 pund [lbs.]) for mænd og >= 45,0 kg (99 pund) for kvinder og body mass index (BMI)
• Hanner eller hunner med ikke-reproduktivt potentiale:

En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid [som bekræftet af en negativ serum human choriongonadotropin (hCG) test], ikke ammende og har ikke-reproduktionspotentiale, som defineres som:

Præmenopausale hunner med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering; Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion; Hysterektomi; Dokumenteret Bilateral Oophorectomy Post menopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen (se laboratoriereferenceintervaller for bekræftende niveauer)]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin til en uge efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Vasektomi med dokumentation for azoospermi, eller mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​følgende svangerskabsforebyggende muligheder: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder effektivitetskriterierne for standard operationsprocedure (SOP), herunder en <1 % fejlprocent pr. år, som angivet i produktet etiket; Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten; Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene. Injicerbart gestagen; svangerskabsforebyggende vaginal ring; Perkutane præventionsplastre.

Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i undersøgelsesprotokol, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Alaninaminotransferase og bilirubin >1,0* øvre normalgrænse (ULN).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter.
• Forsøgspersoner, der har astma eller en historie med astma.
• Sygehistorie med hjertearytmier eller hjertesygdom eller en familie og personlig historie med langt QT-syndrom
• Ude af stand til at afstå fra brugen af ​​receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, urte- og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad er længere) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre efter Investigator og GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitors mening, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: For amerikanske steder: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 gram (g) alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
• Regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Screening eller baseline cardiac troponin I større end 99 % cut-off (>.045 nanogram/ml ved Dimension Vista Cardiac troponin assay) for en given analyse.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Ekskluderingskriterier for 48-timers screeningsholter:

Enhver symptomatisk arytmi (undtagen isolerede ekstra systoler). Vedvarende hjertearytmier (såsom atrieflimren eller flagren, supraventrikulær takykardi (>=10 på hinanden følgende slag), komplet hjerteblokering).

Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (defineret som >= 3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).

Enhver ledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre ufuldstændig eller komplet bundtgrenblok, atrioventrikulær (AV) blok [2. grad eller højere], Wolf Parkinson White (WPW) syndrom osv.).

Sinus pauser > 3 sekunder. 300 eller flere supraventrikulære ektopiske slag på 24 timer. 250 eller flere ventrikulære ektopiske slag på 24 timer.

• Ethvert klinisk signifikant abnormt ekkokardiogramfund. Unormale ekkokardiogramfund bør drøftes med lægemonitoren før tilmelding.
• Eksklusionskriterier for screening af EKG (en enkelt gentagelse er tilladt for berettigelsesbestemmelse):

Hjertefrekvens for mænd <45 og >100 slag pr. minut (bpm), for kvinder <50 og >100bpm PR-interval <120 og >220 millisekunder (msec) QRS-varighed <70 og >120msec QT-interval korrigeret (Fridericia's) >450msec