Studie zur Eskalation einzelner und wiederholter Dosen von GSK2838232

Einschlusskriterien:

• Alter: Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 18 und 55 Jahren.
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem oder mehreren Laborparametern, die/der in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien nicht ausdrücklich aufgeführt ist/sind und außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population liegt, kann nur in Absprache mit dem Prüfarzt mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden Stimmen Sie bei Bedarf zu und dokumentieren Sie, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und den Studienablauf nicht beeinträchtigt
• Eine Kreatinin-Clearance (CLcr) > 80 Milliliter/Minute (ml/min), bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung CLcr (ml/min) = (140 - Alter) * Gewicht (Gewicht) / (72 * Serumkreatinin [Scr]) ( mal 0,85 bei Frauen), wobei das Alter in Jahren, das Gewicht in Kilogramm (kg) und der Scr in der Einheit Milligramm/Deziliter (mg/dL) angegeben ist.
• Körpergewicht >= 50,0 kg (110 Pfund [lbs.]) für Männer und >= 45,0 kg (99lbs) für Frauen und Body-Mass-Index (BMI)
• Männer oder Frauen mit nicht fortpflanzungsfähigem Potenzial:

Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum), nicht stillend und nicht reproduktiv ist, was wie folgt definiert ist:

Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Symptome: Dokumentierte Tubenligatur; Dokumentiertes hysteroskopisches Tubenverschlussverfahren mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Tubenverschlusses; Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie nach der Menopause, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegeln, die mit der Menopause übereinstimmen (zur Bestätigung siehe Laborreferenzbereiche)]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen.

Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis eine Woche nach der letzten Dosis der Studienmedikation die folgenden Verhütungsvorschriften einhalten.

Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie oder männliches Kondom plus Partnerverwendung einer der folgenden Verhütungsoptionen: Verhütungssubdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie im Produkt angegeben Etikett; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein. Injizierbares Gestagen; Empfängnisverhütender Vaginalring; Perkutane Verhütungspflaster.

Diese zugelassenen Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett angewendet werden. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie sie diese Verhütungsmethoden richtig anwenden.

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, wie im Studienprotokoll beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im Einverständnisformular und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.

Ausschlusskriterien:

• Alaninaminotransferase und Bilirubin > 1,0* Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien.
• Personen, die Asthma haben oder in der Vergangenheit Asthma hatten.
• Medizinische Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen oder Herzerkrankungen oder familiäre und persönliche Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms
• Es ist nicht möglich, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer gilt) auf die Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut), zu verzichten ist länger) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline (GSK) beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für US-Standorte: eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 Gramm (g) Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.
• Regelmäßiger Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positivem Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Screening oder Ausgangswert für kardiales Troponin I größer als der 99 %-Grenzwert (> 0,045 Nanogramm/ml beim Dimension Vista Cardiac Troponin Assay) für einen bestimmten Assay.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Ausschlusskriterien für das 48-Stunden-Screening-Holter:

Jede symptomatische Arrhythmie (außer isolierte Extrasystolen). Anhaltende Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder -flattern, supraventrikuläre Tachykardie (>=10 aufeinanderfolgende Schläge), vollständiger Herzblock).

Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als >= 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge).

Jede Erregungsleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, unvollständiger oder vollständiger Links- oder Rechtsschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block [2. Grades oder höher], Wolf-Parkinson-White-Syndrom (WPW) usw.).

Sinuspausen > 3 Sekunden. 300 oder mehr supraventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden. 250 oder mehr ventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden.

• Jeder klinisch signifikante abnormale Echokardiogramm-Befund. Abnormale Echokardiogrammbefunde sollten vor der Einschreibung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Ausschlusskriterien für das EKG-Screening (eine einzige Wiederholung ist zur Feststellung der Eignung zulässig):

Herzfrequenz für Männer <45 und >100 Schläge pro Minute (bpm), für Frauen <50 und >100 bpm PR-Intervall <120 und >220 Millisekunden (ms) QRS-Dauer <70 und >120 ms QT-Intervall korrigiert (Fridericia) >450 ms