Immunotoxine LMB-100 ciblée sur la mésothéline chez les personnes atteintes de mésothéliome malin

• CRITÈRES D'INCLUSION (Toutes les cohortes) :
• Mésothéliome épithélial ou biphasique histologiquement confirmé ne se prêtant pas à une résection chirurgicale potentiellement curative. Cependant, les patients atteints de tumeurs biphasiques ayant une composante sarcomatoïde supérieure ou égale à 50 % seront exclus. Le diagnostic sera confirmé par le Laboratoire de pathologie, Centre de recherche sur le cancer (CCR), National Cancer Institute (NCI).
• Un échantillon d'archives ou une biopsie fraîche ou un épanchement tumoral doit être disponible pour la confirmation du diagnostic.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) supérieure ou égale à 20 mm avec les techniques ou comme supérieur ou égal à 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale.
• Les patients doivent avoir eu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur comprenant du pemetrexed et du cisplatine ou du carboplatine. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs reçus.
• La dernière dose du traitement précédent doit avoir eu lieu au moins 3 semaines avant le début du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative est autorisée jusqu'à 2 semaines avant la première perfusion de LMB-100.
• Patients pour lesquels il n'existe aucun traitement curable standard
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du LMB-100 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Tous les effets toxiques aigus de toute radiothérapie, chimiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure doivent être résolus à un grade inférieur ou égal à 1, à l'exception de l'alopécie (de tout grade) et de la neuropathie périphérique de grade 2.
• Indice de performance (EP) de Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 ou 1
• Fonction hématologique adéquate : nombre de neutrophiles supérieur ou égal à 1,5 x 10 ^ 9 cellules/L, nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/microl (indépendant de la transfusion, défini comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'échantillon de laboratoire) hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
• Fonction hépatique adéquate : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) inférieures à 2,5 X la limite supérieure de la normale phosphate alcalin inférieures à 2,5 X la limite supérieure de la normale sauf si des métastases osseuses sont présentes (moins de 5 X la limite supérieure de la normale) dans le absence de métastase hépatique.
• Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 mg/dL (à l'exclusion du syndrome de Gilbert, voir ci-dessous).

• Les patients atteints du syndrome de Gilbert seront éligibles pour l'étude. Le diagnostic du syndrome de Gilbert est suspecté chez les personnes qui ont des taux persistants et légèrement élevés de bilirubine non conjuguée sans autre cause apparente. Un diagnostic de syndrome de Gilbert sera basé sur l'exclusion d'autres maladies sur la base des critères suivants :

  • Hyperbilirubinémie non conjuguée constatée à plusieurs reprises
  • Aucun signe d'hémolyse (hémoglobine normale, nombre de réticulocytes et lactate déshydrogénase (LDH)
  • Tests normaux de la fonction hépatique
  • Absence d'autres maladies associées à l'hyperbilirubinémie non conjuguée
• Fonction rénale adéquate : créatinine inférieure à 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine (selon la formule de Cockcroft Gault) supérieure ou égale à 50 mL/min.
• Doit avoir une albumine sérique> 2,5 mg / dL sans supplémentation intraveineuse
• Doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %
• Doit avoir une saturation en oxygène ambulatoire de> 90% sur l'air ambiant

• Femmes en âge de procréer (définies comme une femme sexuellement mature qui (1) n'a pas subi d'hystérectomie [l'ablation chirurgicale de l'utérus] ou d'ovariectomie bilatérale [l'ablation chirurgicale des deux ovaires] ou ; (2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs [c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents]) doit :

  • Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminée tous les mois), soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception efficace sans interruption, 28 jours avant le début du traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose), pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; et
  • Avoir un test de grossesse sérique négatif (<= -résultat de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lors du dépistage et accepter les tests de grossesse en cours pendant le déroulement de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.
• Les hommes doivent accepter de pratiquer une véritable abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude, même s'il a subi une vasectomie réussie.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRES D'EXCLUSION (toutes les cohortes) :

- Tumeurs ou métastases primitives du système nerveux central (SNC) connues ou cliniquement suspectées, y compris les métastases leptoméningées. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du SNC, sauf s'ils ont déjà été traités, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques au cours des 14 derniers jours.

Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées susceptibles d'affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie pulmonaire importante autre qu'un cancer primitif, un diabète sucré non contrôlé et/ou une maladie cardiovasculaire importante (telle que la maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association). maladie, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou épanchement péricardique cliniquement significatif)

• Infections actives ou non contrôlées.
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients séropositifs seront exclus en raison d'une préoccupation théorique selon laquelle le degré d'immunosuppression associé au traitement peut entraîner la progression de l'infection par le VIH.
• Patients ayant déjà subi une pneumonectomie
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental
• Chirurgie majeure ou lésion traumatique importante supérieure ou égale à 28 jours avant la première perfusion de LMB-100 (à l'exclusion des biopsies) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude
• Démence ou état mental altéré qui interdirait le consentement éclairé
• Vaccins vivants atténués 14 jours avant le traitement
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le LMB-100, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le LMB-100. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du LMB-100
• Doses élevées de corticostéroïdes systémiques dans les 7 jours précédant la première dose. Une dose élevée est considérée comme > 20 mg de dexaméthasone par jour (ou équivalent) pendant > 7 jours consécutifs.

CRITÈRES D'EXCLUSION (Cohorte B uniquement)

• Les sujets ne doivent pas avoir reçu de paclitaxel ni de nab-paclitaxel dans les 4 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Participants ayant une contre-indication et/ou des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au nab-paclitaxel.