Immunotossina mirata alla mesotelina LMB-100 nelle persone con mesotelioma maligno

• CRITERI DI INCLUSIONE (tutte le coorti):
• Mesotelioma epiteliale o bifasico confermato istologicamente non suscettibile di resezione chirurgica potenzialmente curativa. Tuttavia, saranno esclusi i pazienti con tumori bifasici che hanno una componente sarcomatoide maggiore o uguale al 50%. La diagnosi sarà confermata dal Laboratorio di Patologia, Centro per la Ricerca sul Cancro (CCR), National Cancer Institute (NCI).
• Campione d'archivio o biopsia fresca o versamento tumorale devono essere disponibili per la conferma della diagnosi.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore o uguale a 20 mm con tecniche o superiore o uguale a 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC).
• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico che include pemetrexed e cisplatino o carboplatino. Non c'è limite al numero di precedenti regimi chemioterapici ricevuti.
• L'ultima dose della terapia precedente deve essere avvenuta almeno 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. La radioterapia palliativa è consentita fino a 2 settimane prima della prima infusione di LMB-100.
• Pazienti per i quali non esiste una terapia curabile standard
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di LMB-100 in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia o procedura chirurgica devono essersi risolti a Grado inferiore o uguale a 1, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e della neuropatia periferica di Grado 2.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 o 1
• Adeguata funzione ematologica: conta dei neutrofili superiore o uguale a 1,5x10^9 cellule/L, conta piastrinica superiore o uguale a 100.000/microl, (indipendente dalle trasfusioni, definito come non ricevere trasfusioni di piastrine entro 7 giorni prima del campione di laboratorio) emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
• Adeguata funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori a 2,5 volte il limite superiore del normale fosfato alcalino inferiori a 2,5 volte il limite superiore del normale a meno che non siano presenti metastasi ossee (meno di 5 volte il limite superiore della norma) nel assenza di metastasi epatiche.
• Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL (esclusa la sindrome di Gilbert, vedi sotto).

• I pazienti con sindrome di Gilbert saranno eleggibili per lo studio. La diagnosi di sindrome di Gilbert viene sospettata nelle persone che hanno livelli persistenti e leggermente elevati di bilirubina non coniugata senza alcuna altra causa apparente. Una diagnosi della sindrome di Gilbert si baserà sull'esclusione di altre malattie sulla base dei seguenti criteri:

  • Iperbilirubinemia non coniugata osservata in diverse occasioni
  • Nessuna evidenza di emolisi (emoglobina normale, conta dei reticolociti e lattato deidrogenasi (LDH)
  • Test di funzionalità epatica normali
  • Assenza di altre malattie associate a iperbilirubinemia non coniugata
• Funzionalità renale adeguata: creatinina inferiore a 1,5 mg/dL O clearance della creatinina (secondo la formula di Cockcroft Gault) maggiore o uguale a 50 ml/min.
• Deve avere albumina sierica > 2,5 mg/dL senza integrazione endovenosa
• Deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50%
• Deve avere una saturazione di ossigeno ambulatoriale > 90% in aria ambiente

• Donne in età fertile (definite come donne sessualmente mature che (1) non sono state sottoposte a isterectomia [la rimozione chirurgica dell'utero] o a ovariectomia bilaterale [la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie] o; (2) non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi [ovvero, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi]) deve:

  • Impegnarsi a una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione efficace senza interruzione, 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio (comprese le interruzioni della dose), durante l'assunzione del farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio; E
  • Avere un test di gravidanza su siero negativo (<= -risultato della gonadotropina corionica umana (hCG) allo screening e accettare il test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.
• Gli uomini devono accettare di praticare la vera astinenza o accettare di usare un preservativo durante i contatti sessuali con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia in studio, anche se è stato sottoposto a una vasectomia riuscita.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE (tutte le coorti):

- Tumori primari o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) noti o clinicamente sospetti, comprese le metastasi leptomeningee. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del SNC a meno che non siano state trattate in precedenza, siano asintomatiche e non abbiano richiesto steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici negli ultimi 14 giorni.

Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, tra cui malattie polmonari significative diverse dal cancro primario, diabete mellito non controllato e/o malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe III o IV della New York Heart Association) malattia, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o versamento pericardico clinicamente significativo)

• Infezioni attive o non controllate.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus attivo dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti HIV positivi saranno esclusi a causa della preoccupazione teorica che il grado di soppressione immunitaria associato al trattamento possa determinare la progressione dell'infezione da HIV.
• Pazienti con precedente pneumonectomia
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa maggiore o uguale a 28 giorni prima della prima infusione di LMB-100 (escluse le biopsie) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
• Demenza o stato mentale alterato che vieterebbe il consenso informato
• Vaccinazioni vive attenuate 14 giorni prima del trattamento
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LMB-100, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con LMB-100. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di LMB-100
• Alte dosi di corticosteroidi sistemici entro 7 giorni prima della prima somministrazione. La dose elevata è considerata > 20 mg di desametasone al giorno (o equivalente) per > 7 giorni consecutivi.

CRITERI DI ESCLUSIONE (solo Coorte B)

• I soggetti non devono aver ricevuto paclitaxel o nab-paclitaxel nei 4 mesi precedenti l'inizio della terapia in studio.
• - Partecipanti con controindicazione e/o anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità al nab-paclitaxel.