Mesothelin-målrettet immunotoksin LMB-100 hos mennesker med malignt mesotheliom

• INKLUSIONSKRITERIER (alle kohorter):
• Histologisk bekræftet epitel- eller bifasisk mesotheliom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende kirurgisk resektion. Patienter med bifasiske tumorer, der har en mere end eller lig med 50 % sarcomatoid komponent vil dog blive udelukket. Diagnosen vil blive bekræftet af Laboratory of Pathology, Center for Cancer Research (CCR), National Cancer Institute (NCI).
• Arkivprøve eller frisk biopsi eller tumoreffusion skal være tilgængelig for bekræftelse af diagnosen.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) større end eller lig med 20 mm med konventionel teknikker eller som er større end eller lig med 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning.
• Patienter skal have haft mindst ét ​​tidligere kemoterapiregime, der inkluderer pemetrexed og cisplatin eller carboplatin. Der er ingen grænse for antallet af tidligere modtagede kemoterapiregimer.
• Den sidste dosis af tidligere behandling skal have fundet sted mindst 3 uger før starten af ​​studieterapien. Palliativ strålebehandling er tilladt op til 2 uger før den første LMB-100-infusion.
• Patienter, for hvem der ikke findes en standardbehandling, der kan helbredes
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​LMB-100 til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgisk indgreb skal være forsvundet til grad mindre end eller lig med 1, undtagen alopeci (enhver grad) og grad 2 perifer neuropati.
• Eastern Cooperative Oncology (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller1
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion: neutrofiltal på mere end lig med 1,5x10^9 celler/L, trombocyttal større end eller lig med 100.000/mikrol, (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for 7 dage før laboratorieprøven) hæmoglobin mere end eller lig med 9 g/dL
• Tilstrækkelig leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre end 2,5 X øvre grænse for normalt alkalisk fosfat mindre end 2,5 X øvre normalgrænse, medmindre knoglemetastaser er til stede (mindre end 5 X øvre normalgrænse) i fravær af levermetastaser.
• Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL (eksklusive Gilberts syndrom, se nedenfor).

• Patienter med Gilberts syndrom vil være berettiget til undersøgelsen. Diagnosen Gilberts syndrom er mistænkt hos personer, der har vedvarende, let forhøjede niveauer af ukonjugeret bilirubin uden nogen anden åbenbar årsag. En diagnose af Gilberts syndrom vil være baseret på udelukkelse af andre sygdomme baseret på følgende kriterier:

  • Ukonjugeret hyperbilirubinæmi observeret ved flere lejligheder
  • Ingen tegn på hæmolyse (normalt hæmoglobin, retikulocyttal og lactatdehydrogenase (LDH)
  • Normale leverfunktionsprøver
  • Fravær af andre sygdomme forbundet med ukonjugeret hyperbilirubinæmi
• Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatinin mindre end 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance (ved Cockcroft Gault-formel) større end eller lig med 50 ml/min.
• Skal have serumalbumin > 2,5 mg/dL uden intravenøst ​​tilskud
• Skal have venstre ventrikel ejektionsfraktion > 50 %
• Skal have en ambulatorisk iltmætning på > 90 % på rumluft

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der (1) ikke har gennemgået hysterektomi [kirurgisk fjernelse af livmoderen] eller bilateral ooforektomi [kirurgisk fjernelse af begge æggestokke] eller; (2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder [dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de foregående 24 på hinanden følgende måneder]) skal:

  • Enten forpligte sig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal revideres på månedlig basis), eller acceptere at bruge, og være i stand til at overholde, effektiv prævention uden afbrydelse, 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling (inklusive dosisafbrydelser), under undersøgelsesmedicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi; og
  • Få en negativ serumgraviditetstest (<= -humant choriongonadotropin (hCG) resultat ved screening og accepter igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.
• Mænd skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER (alle kohorter):

-Kendte eller klinisk mistænkte primære tumorer eller metastaser i centralnervesystemet (CNS) inklusive leptomeningeale metastaser. Anamnese eller kliniske tegn på CNS-metastaser, medmindre de tidligere er blevet behandlet, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller enzyminducerende antikonvulsiva i de sidste 14 dage.

Evidens for signifikante, ukontrollerede samtidige sygdomme, som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant lungesygdom bortset fra primær cancer, ukontrolleret diabetes mellitus og/eller signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertekarsygdomme sygdom, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller klinisk signifikant perikardiel effusion)

• Aktive eller ukontrollerede infektioner.
• Human immundefekt virus (HIV) eller aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion. HIV-positive patienter vil blive udelukket på grund af en teoretisk bekymring for, at graden af ​​immunsuppression forbundet med behandlingen kan resultere i progression af HIV-infektion.
• Patienter med tidligere pneumonektomi
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der ville kontraindicere brugen af ​​et forsøgslægemiddel
• Større operation eller betydelig traumatisk skade større end eller lig med 28 dage før den første LMB-100-infusion (eksklusive biopsier) eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling
• Demens eller ændret mental status, der ville forbyde informeret samtykke
• Levende svækkede vaccinationer 14 dage før behandling
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med LMB-100, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med LMB-100. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i LMB-100
• Høje doser af systemiske kortikosteroider inden for 7 dage før første dosering. Høj dosis betragtes som > 20 mg dexamethason om dagen (eller tilsvarende) i > 7 på hinanden følgende dage.

EXKLUSIONSKRITERIER (kun kohorte B)

• Forsøgspersoner må ikke have fået paclitaxel eller nab-paclitaxel inden for 4 måneder før påbegyndelse af studiebehandling.
• Deltagere med kontraindikation og/eller historie med svære overfølsomhedsreaktioner over for nab-paclitaxel.