Mesothelin-gerichtetes Immuntoxin LMB-100 bei Menschen mit bösartigem Mesotheliom

• EINSCHLUSSKRITERIEN (alle Kohorten):
• Histologisch bestätigtes epitheliales oder biphasisches Mesotheliom, das einer potenziell kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist. Patienten mit biphasischen Tumoren, die eine sarkomatoide Komponente von mehr als oder gleich 50 % aufweisen, werden jedoch ausgeschlossen. Die Diagnose wird vom Labor für Pathologie, Zentrum für Krebsforschung (CCR), National Cancer Institute (NCI) bestätigt.
• Archivprobe oder frische Biopsie oder Tumorerguss müssen zur Bestätigung der Diagnose verfügbar sein.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als größer oder gleich 20 mm mit konventionellen Läsionen genau gemessen werden kann Techniken oder größer oder gleich 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan.
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie mit Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin erhalten haben. Die Anzahl der erhaltenen Chemotherapien ist nicht begrenzt.
• Die letzte Dosis der vorherigen Therapie muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie stattgefunden haben. Eine palliative Strahlentherapie ist bis zu 2 Wochen vor der ersten LMB-100-Infusion zulässig.
• Patienten, für die es keine heilbare Standardtherapie gibt
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von LMB-100 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer früheren Strahlentherapie, Chemotherapie oder eines chirurgischen Eingriffs müssen auf Grad kleiner oder gleich 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie (jeden Grades) und peripherer Neuropathie Grad 2.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 oder 1
• Angemessene hämatologische Funktion: Neutrophilenzahl von mehr als gleich 1,5 x 10^9 Zellen/L, Thrombozytenzahl von mehr als oder gleich 100.000/Mikroliter (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Laborprobe) Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
• Angemessene Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 2,5 x Obergrenze des normalen alkalischen Phosphats weniger als 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Knochenmetastasen vor (weniger als 5 x Obergrenze des Normalwerts). Fehlen von Lebermetastasen.
• Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL (ausgenommen Gilbert-Syndrom, siehe unten).

• Patienten mit Gilbert-Syndrom kommen für die Studie infrage. Die Diagnose des Gilbert-Syndroms wird bei Menschen vermutet, die ohne andere offensichtliche Ursache anhaltende, leicht erhöhte Werte von unkonjugiertem Bilirubin aufweisen. Eine Diagnose des Gilbert-Syndroms basiert auf dem Ausschluss anderer Krankheiten auf der Grundlage der folgenden Kriterien:

  • Bei mehreren Gelegenheiten wurde eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie festgestellt
  • Kein Hinweis auf Hämolyse (normales Hämoglobin, Retikulozytenzahl und Laktatdehydrogenase (LDH)
  • Normale Leberfunktionstests
  • Fehlen anderer Erkrankungen im Zusammenhang mit unkonjugierter Hyperbilirubinämie
• Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin unter 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault-Formel) größer oder gleich 50 ml/min.
• Muss Serumalbumin > 2,5 mg/dl ohne intravenöse Supplementierung haben
• Muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % haben
• Muss eine ambulante Sauerstoffsättigung von > 90 % in der Raumluft haben

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die (1) sich keiner Hysterektomie [der chirurgischen Entfernung der Gebärmutter] oder bilateralen Ovarektomie [der chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke] unterzogen hat oder (2) nicht von Natur aus postmenopausal war für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate [d. h. hatte während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation]) muss:

  • Entweder verpflichten Sie sich zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft werden müssen) oder stimmen Sie zu, eine wirksame Verhütungsmethode ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) anzuwenden und einzuhalten, während der Studienmedikation und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie; Und
  • Haben Sie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (<= -Humanes Choriongonadotropin (hCG) Ergebnis beim Screening und stimmen Sie laufenden Schwangerschaftstests während des Studienverlaufs und nach dem Ende der Studientherapie zu. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
• Männer müssen zustimmen, bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für 6 Monate nach Beendigung der Studientherapie, auch wenn er sich einer unterzogen hat, echte Abstinenz zu praktizieren oder ein Kondom zu verwenden eine erfolgreiche Vasektomie.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (alle Kohorten):

- Bekannte oder klinisch vermutete Primärtumoren oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Metastasen. Anamnese oder klinischer Nachweis von ZNS-Metastasen, es sei denn, sie wurden zuvor behandelt, sind asymptomatisch und hatten in den letzten 14 Tagen keinen Bedarf an Steroiden oder enzyminduzierenden Antikonvulsiva.

Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter Lungenerkrankungen außer primärem Krebs, unkontrolliertem Diabetes mellitus und/oder signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung (wie New York Heart Association Klasse III oder IV kardial). Krankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikanter Perikarderguss)

• Aktive oder unkontrollierte Infektionen.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). HIV-positive Patienten werden aufgrund theoretischer Bedenken ausgeschlossen, dass das Ausmaß der mit der Behandlung verbundenen Immunsuppression zu einem Fortschreiten der HIV-Infektion führen könnte.
• Patienten mit vorheriger Pneumonektomie
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würden
• Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung von mehr als oder gleich 28 Tagen vor der ersten LMB-100-Infusion (ausgenommen Biopsien) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
• Demenz oder veränderter Geisteszustand, der eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde
• Attenuierte Lebendimpfungen 14 Tage vor der Behandlung
• Da nach der Behandlung der Mutter mit LMB-100 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LMB-100 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von LMB-100
• Hohe Dosen von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Einnahme. Als hohe Dosis gilt > 20 mg Dexamethason pro Tag (oder Äquivalent) an > 7 aufeinanderfolgenden Tagen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (nur Kohorte B)

• Die Probanden dürfen innerhalb von 4 Monaten vor Beginn der Studientherapie weder Paclitaxel noch Nab-Paclitaxel erhalten haben.
• Teilnehmer mit Kontraindikation und/oder Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf nab-Paclitaxel.