Imunotoxin LMB-100 cílený na mezotelin u lidí s maligním mezoteliomem

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ (všechny kohorty):
• Histologicky potvrzený epiteliální nebo bifázický mezoteliom není vhodný pro potenciálně kurativní chirurgickou resekci. Vyloučeni však budou pacienti s bifázickými nádory, které mají více než nebo rovnou 50 % sarkomatoidní složky. Diagnózu potvrdí Laboratoř patologie, Centrum pro výzkum rakoviny (CCR), National Cancer Institute (NCI).
• Pro potvrzení diagnózy musí být k dispozici archivní vzorek nebo čerstvá biopsie nebo nádorový výpotek.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) větší nebo rovna 20 mm při konvenčním techniky nebo větší nebo rovné 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim, který zahrnuje pemetrexed a cisplatinu nebo karboplatinu. Počet dříve přijatých chemoterapeutických režimů není omezen.
• Poslední dávka předchozí terapie musí být podána alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie. Paliativní radioterapie je povolena až 2 týdny před první infuzí LMB-100.
• Pacienti, pro které neexistuje standardní léčitelná terapie
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití LMB-100 u pacientů mladších 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí radioterapie, chemoterapie nebo chirurgického zákroku musí vymizet na stupeň nižší nebo rovný 1, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a periferní neuropatie 2. stupně.
• Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologie (ECOG) 0 nebo 1
• Přiměřená hematologická funkce: počet neutrofilů větší než rovný 1,5x10^9 buněk/l, počet krevních destiček větší nebo rovný 100 000/mikrol (nezávislé na transfuzi, definováno jako nepřijetí transfuze krevních destiček do 7 dnů před laboratorním vzorkem) hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
• Adekvátní jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) méně než 2,5 násobek horní hranice normy alkalický fosfát méně než 2,5 násobek horní hranice normy, pokud nejsou přítomny kostní metastázy (méně než 5násobek horní hranice normy) nepřítomnost jaterních metastáz.
• Bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl (s výjimkou Gilbertova syndromu, viz níže).

• Do studie budou vhodní pacienti s Gilbertovým syndromem. Diagnóza Gilbertova syndromu je podezřelá u lidí, kteří mají přetrvávající, mírně zvýšené hladiny nekonjugovaného bilirubinu bez jiné zjevné příčiny. Diagnóza Gilbertova syndromu bude založena na vyloučení jiných onemocnění na základě následujících kritérií:

  • Nekonjugovaná hyperbilirubinémie zaznamenaná při několika příležitostech
  • Žádné známky hemolýzy (normální hemoglobin, počet retikulocytů a laktátdehydrogenáza (LDH)
  • Normální jaterní testy
  • Absence jiných onemocnění spojených s nekonjugovanou hyperbilirubinémií
• Přiměřená funkce ledvin: kreatinin nižší než 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu (podle Cockcroft Gaultova vzorce) vyšší nebo rovna 50 ml/min.
• Musí mít sérový albumin > 2,5 mg/dl bez intravenózní suplementace
• Musí mít ejekční frakci levé komory > 50 %
• Musí mít ambulantní saturaci kyslíkem > 90 % vzduchu v místnosti

• Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která (1) neprodělala hysterektomii [chirurgické odstranění dělohy] nebo bilaterální ooforektomii [chirurgické odstranění obou vaječníků] nebo (2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců [tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců]) musí:

  • Buď se zavázat ke skutečné abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji dodržovat bez přerušení 28 dní před zahájením studijní terapie (včetně přerušení dávkování), během užívání studijní medikace a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní terapie; a
  • Mít negativní těhotenský test v séru (<= -výsledek -lidského choriového gonadotropinu (hCG) při screeningu a souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
• Muži musí souhlasit se skutečnou abstinencí nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní terapie, i když podstoupil úspěšná vasektomie.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (všechny kohorty):

- Známé nebo klinicky suspektní primární nádory nebo metastázy centrálního nervového systému (CNS), včetně leptomeningeálních metastáz. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do CNS, pokud nebyli dříve léčeni, jsou asymptomatičtí a v posledních 14 dnech neměli potřebu steroidů nebo enzymů indukujících antikonvulziv.

Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků, včetně významného plicního onemocnění jiného než primárního karcinomu, nekontrolovaného diabetes mellitus a/nebo významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční třída III nebo IV New York Heart Association onemocnění, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významný perikardiální výpotek)

• Aktivní nebo nekontrolované infekce.
• Virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). HIV pozitivní pacienti budou vyloučeni kvůli teoretické obavě, že stupeň imunitní suprese související s léčbou může vést k progresi infekce HIV.
• Pacienti s předchozí pneumonektomií
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití zkoušeného léku
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění větší nebo rovné 28 dnům před první infuzí LMB-100 (kromě biopsií) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
• Demence nebo změněný duševní stav, který by zakazoval informovaný souhlas
• Živá atenuovaná vakcinace 14 dní před léčbou
• Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LMB-100, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena LMB-100. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku LMB-100
• Vysoké dávky systémových kortikosteroidů během 7 dnů před první dávkou. Za vysokou dávku se považuje > 20 mg dexamethasonu denně (nebo ekvivalent) po dobu > 7 po sobě jdoucích dnů.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (pouze kohorta B)

• Subjekty nesměly dostat paclitaxel ani nab-paclitaxel během 4 měsíců před zahájením studijní terapie.
• Účastníci s kontraindikací a/nebo anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na nab-paklitaxel.