Imunotoxina direcionada à mesotelina LMB-100 em pessoas com mesotelioma maligno

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO (todas as coortes):
• Mesotelioma epitelial ou bifásico confirmado histologicamente não passível de ressecção cirúrgica potencialmente curativa. No entanto, pacientes com tumores bifásicos que tenham um componente sarcomatóide maior ou igual a 50% serão excluídos. O diagnóstico será confirmado pelo Laboratório de Patologia do Center for Cancer Research (CCR) do National Cancer Institute (NCI).
• Amostra de arquivo ou biópsia recente ou derrame tumoral devem estar disponíveis para confirmação do diagnóstico.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) maior ou igual a 20 mm com técnicas ou maior ou igual a 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.
• Os pacientes devem ter feito pelo menos um regime de quimioterapia anterior que inclua pemetrexede e cisplatina ou carboplatina. Não há limite para o número de regimes de quimioterapia anteriores recebidos.
• A última dose da terapia anterior deve ter ocorrido pelo menos 3 semanas antes do início da terapia do estudo. A radioterapia paliativa é permitida até 2 semanas antes da primeira infusão de LMB-100.
• Pacientes para os quais não existe terapia curável padrão
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de LMB-100 em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer radioterapia, quimioterapia ou procedimento cirúrgico anteriores devem ser resolvidos em Grau menor ou igual a 1, exceto alopecia (qualquer grau) e neuropatia periférica de Grau 2.
• Status de desempenho (PS) da Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0 ou 1
• Função hematológica adequada: contagem de neutrófilos maior que igual a 1,5x10^9 células/L, contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/microl, (transfusão independente, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de 7 dias antes da amostra laboratorial) hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
• Função hepática adequada: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menos de 2,5 X limite superior do fosfato alcalino normal menos de 2,5 X limite superior do normal, a menos que haja metástase óssea (menos de 5 X limite superior do normal) no ausência de metástase hepática.
• Bilirrubina menor ou igual a 1,5 mg/dL (excluindo a Síndrome de Gilbert, ver abaixo).

• Pacientes com síndrome de Gilbert serão elegíveis para o estudo. Suspeita-se do diagnóstico da síndrome de Gilbert em pessoas com níveis persistentes e ligeiramente elevados de bilirrubina não conjugada sem qualquer outra causa aparente. Um diagnóstico da síndrome de Gilbert será baseado na exclusão de outras doenças com base nos seguintes critérios:

  • Hiperbilirrubinemia não conjugada observada em várias ocasiões
  • Nenhuma evidência de hemólise (hemoglobina normal, contagem de reticulócitos e lactato desidrogenase (LDH)
  • Testes de função hepática normais
  • Ausência de outras doenças associadas à hiperbilirrubinemia não conjugada
• Função renal adequada: creatinina menor que 1,5 mg/dL OU clearance de creatinina (pela fórmula de Cockcroft Gault) maior ou igual a 50 mL/min.
• Deve ter albumina sérica > 2,5 mg/dL sem suplementação intravenosa
• Deve ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%
• Deve ter uma saturação de oxigênio ambulatorial > 90% em ar ambiente

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que (1) não foram submetidas a histerectomia [remoção cirúrgica do útero] ou ooforectomia bilateral [remoção cirúrgica de ambos os ovários] ou; (2) não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores]) deve:

  • Comprometer-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir contracepção eficaz sem interrupção, 28 dias antes do início da terapia do estudo (incluindo interrupções de dose), durante a medicação do estudo e por 3 meses após a última dose da terapia do estudo; e
  • Ter um teste de gravidez sérico negativo (resultado <= -gonadotrofina coriônica humana (hCG) na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo e após o término da terapia do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.
• Os homens devem concordar em praticar a abstinência verdadeira ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 6 meses após a descontinuação da terapia do estudo, mesmo que ele tenha passado por uma vasectomia bem-sucedida.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (todas as coortes):

- Tumores ou metástases primárias do sistema nervoso central (SNC) conhecidas ou clinicamente suspeitas, incluindo metástases leptomeníngeas. História ou evidência clínica de metástases no SNC, a menos que tenham sido previamente tratadas, sejam assintomáticas e não tenham necessidade de esteroides ou anticonvulsivantes indutores enzimáticos nos últimos 14 dias.

Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença pulmonar significativa diferente do câncer primário, diabetes mellitus não controlada e/ou doença cardiovascular significativa (como a New York Heart Association Classe III ou IV cardíaca doença, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou derrame pericárdico clinicamente significativo)

• Infecções ativas ou descontroladas.
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes HIV positivos serão excluídos devido a uma preocupação teórica de que o grau de imunossupressão associado ao tratamento possa resultar na progressão da infecção pelo HIV.
• Pacientes com pneumonectomia prévia
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indicaria o uso de um medicamento em investigação
• Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa maior ou igual a 28 dias antes da primeira infusão de LMB-100 (excluindo biópsias) ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo
• Demência ou estado mental alterado que proibiria o consentimento informado
• Vacinação viva atenuada 14 dias antes do tratamento
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LMB-100, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com LMB-100. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do LMB-100
• Altas doses de corticosteroides sistêmicos dentro de 7 dias antes da primeira dose. Dose alta é considerada como > 20 mg de dexametasona por dia (ou equivalente) por > 7 dias consecutivos.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (somente Coorte B)

• Os indivíduos não devem ter recebido paclitaxel nem nab-paclitaxel dentro de 4 meses antes do início da terapia do estudo.
• Participantes com contra-indicação e/ou histórico de reações graves de hipersensibilidade ao nab-paclitaxel.