Tipifarnib chez les sujets atteints de leucémie myélomonocytaire chronique, d'autres SMD/MPN et de leucémie myéloïde aiguë (CMML/AML)

Critère d'intégration:

1. Le sujet est âgé d'au moins 18 ans.

2. Pour les sujets à inscrire dans les cohortes CMML ou MDS/MPN :

   un. Diagnostic de CMML ou MDS/MPN tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (2008).

3. Pour les sujets inscrits dans la cohorte AML :

   1. Preuve pathologique documentée de la LMA, telle que définie par les critères de l'OMS (2008)
   2. Réfractaire à une chimiothérapie d'induction antérieure, à une maladie en rechute ou à un âge ≥ 60 ans et non approprié pour un traitement cytotoxique standard en raison de l'âge, de l'état de performance et/ou de facteurs de risque indésirables selon le médecin traitant
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2.
5. Le sujet est disposé et capable de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures (y compris les évaluations de la moelle osseuse).
6. Au moins 1 semaine depuis le dernier schéma thérapeutique systémique avant le Cycle 1 Jour 1. Les sujets recevant une dose stable d'hydroxyurée pendant au moins 2 semaines avant le Cycle 1 Jour 1 peuvent continuer à prendre de l'hydroxyurée jusqu'au Cycle 1 Jour 14. Les sujets doivent avoir récupéré pour NCI CTCAE v. 4.03 < Grade 2 de toutes les toxicités aiguës (à l'exclusion des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité par le promoteur et l'investigateur) ou la toxicité doit être considérée comme irréversible par l'investigateur.

7. Fonction hépatique acceptable :

   1. Limite supérieure de la normale de la bilirubine totale (LSN).
   2. AST (SGOT) et ALT (SGPT) 1,5 x LSN.
8. Fonction rénale acceptable avec une créatinine sérique de 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min en utilisant les formules Cockcroft-Gault ou Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales.

9. Les sujets féminins doivent être :

   1. De potentiel de non-procréation (stérilisé chirurgicalement ou au moins 2 ans après la ménopause); ou
   2. En cas de potentiel de procréation, le sujet doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace, telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation, une contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation, un dispositif intra-utérin, une hormone intra-utérine -système de libération, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle. Les sujets féminins et masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant 2 semaines avant le dépistage, pendant et au moins 28 jours après la dernière dose du médicament d'essai pour les femmes et 90 jours pour les hommes . Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'essai.
   3. Et, ne pas allaiter à tout moment pendant l'étude.
10. Consentement éclairé écrit et volontaire compris, signé et daté.

Critère d'exclusion:

1. La néoplasie héberge une mutation RAS (mutant NRAS, mutant KRAS ou double mutant)
2. Leucémie aiguë promyélocytaire ou leucémie Bcr-Abl positive (leucémie myéloïde chronique en crise blastique)
3. Leucémie cliniquement active du SNC
4. CMML avec t(5;12) qui n'ont pas encore reçu d'imatinib.
5. Participation à toute étude interventionnelle dans la semaine suivant la randomisation ou 5 demi-vies de l'agent de traitement précédent (selon la plus longue).
6. Traitement en cours avec un agent anticancéreux pour CMML, MDS/MPN ou AML non envisagé dans ce protocole. Les sujets recevant une dose stable d'hydroxyurée pendant au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1, peuvent continuer à prendre de l'hydroxyurée jusqu'au cycle 1, jour 14.
7. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) réalisée dans les 3 mois précédant le cycle 1 jour 1.
8. Utilisation concomitante du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF).
9. Traitement antérieur (au moins 1 cycle de traitement complet) avec un inhibiteur de la farnésyltransférase.
10. Maladie coronarienne active nécessitant un traitement, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente, insuffisance cardiaque congestive de grade III ou supérieur de la New York Heart Association, attaque cérébro-vasculaire au cours de l'année précédente ou arythmie cardiaque grave actuelle nécessitant des médicaments, à l'exception de la fibrillation auriculaire.
11. Chirurgie majeure, autre qu'une chirurgie diagnostique, dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, sans récupération complète.
12. Malignité active concomitante nécessitant une radiothérapie, une chimiothérapie ou une immunothérapie (à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome, de l'hormonothérapie adjuvante du cancer du sein et du traitement hormonal du cancer de la prostate sensible à la castration).
13. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C.
14. Maladie ou affection concomitante qui pourrait interférer avec la conduite de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le sujet de cette étude.
15. Le sujet a une incapacité juridique ou une capacité juridique limitée.
16. État mental altéré de manière significative qui limiterait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences de ce protocole. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.