Tipifarnib bei Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie, anderen MDS/MPN und akuter myeloischer Leukämie (CMML/AML)

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist mindestens 18 Jahre alt.

2. Für Probanden, die in die CMML- oder MDS/MPN-Kohorten aufgenommen werden sollen:

   A. Diagnose von CMML oder MDS/MPN gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2008).

3. Für Probanden, die in die AML-Kohorte eingeschrieben sind:

   1. Dokumentierter pathologischer Nachweis von AML gemäß Definition der WHO-Kriterien (2008)
   2. Refraktär auf eine vorherige Induktionschemotherapie, rezidivierende Erkrankung oder Alter ≥ 60 und nicht geeignet für eine zytotoxische Standardtherapie aufgrund von Alter, Leistungsstatus und/oder nachteiligen Risikofaktoren gemäß dem behandelnden Arzt
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.
5. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren (einschließlich Knochenmarkbeurteilungen) einzuhalten.
6. Mindestens 1 Woche seit dem letzten systemischen Therapieschema vor Tag 1 von Zyklus 1. Patienten, die mindestens 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Dosis von Hydroxyharnstoff erhalten haben, können Hydroxyurea bis Tag 14 von Zyklus 1 fortsetzen. Patienten müssen sich davon erholt haben NCI CTCAE v. 4.03 < Grad 2 von allen akuten Toxizitäten (ausgenommen Toxizitäten von Grad 2, die vom Sponsor und Prüfarzt nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden) oder Toxizität muss vom Prüfarzt als irreversibel angesehen werden.

7. Akzeptable Leberfunktion:

   1. Gesamt-Bilirubin-Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   2. AST (SGOT) und ALT (SGPT) 1,5 x ULN.
8. Akzeptable Nierenfunktion mit Serum-Kreatinin 1,5 x ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“.

9. Weibliche Probanden müssen sein:

   1. im nicht gebärfähigen Alter (chirurgisch sterilisiert oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause); oder
   2. Im gebärfähigen Alter muss die Patientin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, z. B. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, reine Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, Intrauterinhormon -Releasing-System, beidseitiger Tubenverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz. Sowohl weibliche als auch männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 Wochen vor dem Screening, während und mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation für Frauen und 90 Tage für Männer eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden . Weibliche Probanden müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
   3. Und zu keinem Zeitpunkt während der Studie stillen.
10. Schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung verstanden, unterzeichnet und datiert.

Ausschlusskriterien:

1. Neoplasie beherbergt RAS-Mutation (NRAS-Mutante, KRAS-Mutante oder Doppelmutante)
2. Akute Promyelozytenleukämie oder Bcr-Abl-positive Leukämie (chronische myeloische Leukämie in Blastenkrise)
3. Klinisch aktive ZNS-Leukämie
4. CMML mit t(5;12), die noch kein Imatinib erhalten haben.
5. Teilnahme an einer Interventionsstudie innerhalb von 1 Woche nach Randomisierung oder 5 Halbwertszeiten des vorherigen Behandlungsmittels (je nachdem, was länger ist).
6. Laufende Behandlung mit einem Antikrebsmittel für CMML, MDS/MPN oder AML, die in diesem Protokoll nicht vorgesehen ist. Patienten, die mindestens 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Dosis Hydroxyharnstoff erhalten haben, können bis Tag 14 von Zyklus 1 mit Hydroxyharnstoff fortfahren.
7. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt wurde.
8. Gleichzeitige Anwendung von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF).
9. Vorbehandlung (mindestens 1 vollständiger Behandlungszyklus) mit einem Farnesyltransferase-Hemmer.
10. Aktive behandlungsbedürftige koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt im Vorjahr, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad III oder höher der New York Heart Association, zerebrovaskuläre Attacke im Vorjahr oder aktuelle schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, außer Vorhofflimmern.
11. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ohne vollständige Genesung.
12. Aktive, gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankung, die Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie erfordert (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs und Hormonbehandlung bei kastrationsempfindlichem Prostatakrebs).
13. Aktive und unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder eine aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.
14. Begleiterkrankungen oder -zustände, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Studienteilnehmer darstellen würden.
15. Der Proband ist geschäftsunfähig oder beschränkt geschäftsfähig.
16. Signifikant veränderter mentaler Status, der das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls einschränken würde. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Studienprotokoll aus irgendeinem Grund einzuhalten.