Tipifarnib en sujetos con leucemia mielomonocítica crónica, otros MDS/MPN y leucemia mieloide aguda (CMML/AML)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene al menos 18 años de edad.

2. Para sujetos que se inscribirán en las cohortes CMML o MDS/MPN:

   a. Diagnóstico de CMML o MDS/MPN según lo definido por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2008).

3. Para sujetos inscritos en la cohorte AML:

   1. Evidencia patológica documentada de LMA, según la definición de los criterios de la OMS (2008)
   2. Refractario a quimioterapia de inducción previa, enfermedad recidivante o edad ≥ 60 años y no apropiado para terapia citotóxica estándar debido a la edad, estado funcional y/o factores de riesgo adversos según el médico tratante
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 2.
5. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos (incluidas las evaluaciones de la médula ósea).
6. Al menos 1 semana desde el último régimen de terapia sistémica antes del Día 1 del Ciclo 1. Los sujetos que reciben una dosis estable de hidroxiurea durante al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 pueden continuar con hidroxiurea hasta el Día 14 del Ciclo 1. Los sujetos deben haberse recuperado para NCI CTCAE v. 4.03 < Grado 2 de todas las toxicidades agudas (excluyendo las toxicidades de Grado 2 que el patrocinador y el investigador no consideran un riesgo de seguridad) o la toxicidad debe ser considerada irreversible por el investigador.

7. Función hepática aceptable:

   1. Límite superior normal de bilirrubina total (LSN).
   2. AST (SGOT) y ALT (SGPT) 1,5 x ULN.
8. Función renal aceptable con creatinina sérica 1,5 x LSN o un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min utilizando las fórmulas de Cockcroft-Gault o Modification of Diet in Renal Disease.

9. Los sujetos femeninos deben ser:

   1. No en edad fértil (esterilizados quirúrgicamente o al menos 2 años después de la menopausia); o
   2. Si está en edad fértil, el sujeto debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación, la anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, el dispositivo intrauterino, la hormona intrauterina -sistema de liberación, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Tanto los sujetos femeninos como masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante 2 semanas antes de la selección, durante y al menos 28 días después de la última dosis del medicamento de prueba para mujeres y 90 días para hombres . Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la medicación de prueba.
   3. Y, no amamantar en ningún momento durante el estudio.
10. Consentimiento informado escrito y voluntario entendido, firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

1. La neoplasia alberga mutación RAS (mutante NRAS, mutante KRAS o doble mutante)
2. Leucemia promielocítica aguda o leucemia Bcr-Abl positiva (leucemia mielógena crónica en crisis blástica)
3. Leucemia del SNC clínicamente activa
4. CMML con t(5;12) que aún no han recibido imatinib.
5. Participación en cualquier estudio de intervención dentro de 1 semana de la aleatorización o 5 semividas del agente de tratamiento anterior (lo que sea más largo).
6. Tratamiento continuo con un agente anticancerígeno para CMML, MDS/MPN o AML no contemplado en este protocolo. Los sujetos que reciben una dosis estable de hidroxiurea durante al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 pueden continuar con la hidroxiurea hasta el Día 14 del Ciclo 1.
7. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) realizado en los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.
8. Uso concomitante de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
9. Tratamiento previo (al menos 1 ciclo de tratamiento completo) con un inhibidor de la farnesiltransferasa.
10. Arteriopatía coronaria activa que requiera tratamiento, infarto de miocardio en el año anterior, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o superior de la New York Heart Association, ataque cerebrovascular en el año anterior o arritmia cardíaca grave actual que requiera medicación, excepto fibrilación auricular.
11. Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, sin recuperación completa.
12. Neoplasia maligna concurrente activa que requiere radiación, quimioterapia o inmunoterapia (excluyendo el cáncer de piel no melanoma, la terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama y el tratamiento hormonal para el cáncer de próstata sensible a la castración).
13. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas, que requieren terapia sistémica. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
14. Enfermedad o afección concomitante que podría interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el sujeto de este estudio.
15. El sujeto tiene incapacidad legal o capacidad legal limitada.
16. Estado mental significativamente alterado que limitaría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.