Tipifarnib u pacientů s chronickou myelomonocytární leukémií, jinými MDS/MPN a akutní myeloidní leukémií (CMML/AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je starší 18 let.

2. Pro subjekty, které mají být zapsány do kohort CMML nebo MDS/MPN:

   A. Diagnóza CMML nebo MDS/MPN podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (2008).

3. Pro subjekty zapsané do kohorty AML:

   1. Zdokumentovaný patologický důkaz AML, jak je definováno podle kritérií WHO (2008)
   2. Refrakterní na předchozí indukční chemoterapii, recidivující onemocnění nebo věk ≥ 60 let a není vhodné pro standardní cytotoxickou léčbu kvůli věku, výkonnostnímu stavu a/nebo nepříznivým rizikovým faktorům podle ošetřujícího lékaře
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2.
5. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy (včetně vyšetření kostní dřeně).
6. Alespoň 1 týden od posledního režimu systémové terapie před cyklem 1 dne 1. Subjekty na stabilní dávce hydroxymočoviny po dobu alespoň 2 týdnů před cyklem 1 dne 1 mohou pokračovat v léčbě hydroxymočovinou až do cyklu 1 dne 14. Subjekty se musí zotavit NCI CTCAE v. 4.03 < Stupeň 2 ze všech akutních toxicit (s výjimkou toxicit Stupně 2, které nejsou sponzorem a zkoušejícím považovány za bezpečnostní riziko) nebo toxicita musí být zkoušejícím považována za nevratnou.

7. Přijatelná funkce jater:

   1. Horní hranice normy celkového bilirubinu (ULN).
   2. AST (SGOT) a ALT (SGPT) 1,5 x ULN.
8. Přijatelná renální funkce se sérovým kreatininem 1,5 x ULN nebo vypočtenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo vzorců modifikace diety při onemocnění ledvin.

9. Ženské subjekty musí být:

   1. Neplodný (chirurgicky sterilizovaný nebo alespoň 2 roky po menopauze); nebo
   2. Pokud je subjekt ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jako je kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, nitroděložní hormon - uvolňovací systém, oboustranná okluze vejcovodů, vazektomie partnera nebo sexuální abstinence. Ženy i muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 2 týdnů před screeningem, během a alespoň 28 dnů po poslední dávce zkušebního léku pro ženy a 90 dnů pro muže. . Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením zkušební léčby.
   3. A nekojit kdykoli během studie.
10. Písemný a dobrovolný informovaný souhlas srozumitelný, podepsaný a datovaný.

Kritéria vyloučení:

1. Neoplazie obsahuje mutaci RAS (mutovaný NRAS, mutant KRAS nebo dvojitý mutant)
2. Akutní promyelocytární leukémie nebo Bcr-Abl pozitivní leukémie (chronická myeloidní leukémie v blastické krizi)
3. Klinicky aktivní leukémie CNS
4. CMML s t(5;12), kteří dosud nedostali imatinib.
5. Účast v jakékoli intervenční studii do 1 týdne od randomizace nebo 5 poločasů předchozího léčebného činidla (podle toho, co je delší).
6. Pokračující léčba protirakovinnou látkou pro CMML, MDS/MPN nebo AML není v tomto protokolu uvažována. Subjekty na stabilní dávce hydroxymočoviny po dobu alespoň 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1, mohou pokračovat v léčbě hydroxymočovinou až do cyklu 1, dne 14.
7. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) provedená během 3 měsíců před 1. cyklem, dnem 1.
8. Současné použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF).
9. Předchozí léčba (alespoň 1 úplný léčebný cyklus) inhibitorem farnesyltransferázy.
10. Aktivní onemocnění koronárních tepen vyžadující léčbu, infarkt myokardu během předchozího roku, městnavé srdeční selhání III. nebo vyššího stupně New York Heart Association, cerebrovaskulární záchvat v předchozím roce nebo současná závažná srdeční arytmie vyžadující medikaci kromě fibrilace síní.
11. Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 2 týdnů před 1. cyklem 1. den, bez úplného zotavení.
12. Aktivní, souběžná malignita vyžadující ozařování, chemoterapii nebo imunoterapii (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, adjuvantní hormonální terapie rakoviny prsu a hormonální léčby rakoviny prostaty citlivé na kastraci).
13. Aktivní a nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
14. Doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl interferovat s prováděním studie, nebo který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro subjekt v této studii.
15. Subjekt má právní nezpůsobilost nebo omezenou způsobilost k právním úkonům.
16. Významně změněný duševní stav, který by omezoval porozumění nebo poskytování informovaného souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu. Neochota nebo neschopnost dodržet protokol studie z jakéhokoli důvodu.