Antibiothérapie périopératoire pour prévenir les infections cardiaques par des dispositifs électroniques implantables. (ENVELOPE)

1.0 Contexte

Le nombre de dispositifs électroniques cardiaques implantables (CIED) implantés chaque année a augmenté rapidement au cours des deux dernières décennies, en grande partie en raison de l'utilisation croissante des défibrillateurs automatiques implantables (DCI) et des dispositifs capables de délivrer une thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT). Les CIED sont de plus en plus utilisés chez les patients âgés présentant de multiples comorbidités médicales. En conséquence, les infections CIED, définies comme des infections impliquant le site d'implantation du générateur (poche) et/ou les sondes intravasculaires, sont devenues de plus en plus répandues, le taux de croissance des infections dépassant celui des procédures CIED. L'augmentation de l'incidence des infections CIED a dépassé la croissance de l'implantation de dispositifs, en grande partie en raison de la complexité médicale des patients CIED d'aujourd'hui. Ces complications dévastatrices sont associées à des coûts, une morbidité et une mortalité importants. Les risques de mortalité à court et à long terme sont au moins doublés chez les patients qui souffrent d'infections CIED, et la survie à long terme est particulièrement faible chez les femmes.

Les facteurs de risque spécifiques aux patients pour les infections CIED ont été examinés dans plusieurs registres et études cas-témoins. Pour les patients présentant au moins deux facteurs de risque, l'incidence rapportée d'infection CIED est de 2 à 3 %. La prise en charge de ces infections est complexe et coûteuse. La pierre angulaire de la prise en charge est le retrait complet de tout le matériel infecté dans la mesure du possible, ce qui en soi présente des risques importants pour les patients. La prévention des infections est donc cruciale.

Les meilleures pratiques pour réduire les infections CIED sont un domaine de recherche actif. Étant donné que la plupart des infections surviennent à la suite d'un ensemencement bactérien au moment de l'implantation ou de la révision du dispositif, une attention particulière à une technique stérile stricte est obligatoire. Une préparation optimale de la peau et des antibiotiques intraveineux périopératoires ont été associés à un taux réduit d'infections CIED dans des études contrôlées randomisées. De plus, plusieurs études rétrospectives récentes ont suggéré un rôle important de l'enveloppe antibactérienne TYRX imprégnée de minocycline et de rifampicine dans la réduction des infections. L'appareil se compose de 2 feuilles de maille en polypropylène jointes sur 3 côtés avec une couture de 3 mm et est disponible en 2 tailles pour accueillir les stimulateurs cardiaques et les générateurs d'impulsions ICD. Cette enveloppe en polypropylène libère la minocycline et la rifampicine à partir d'un polymère polyarylate biorésorbable pendant environ 7 jours, directement dans la poche du générateur CIED.

Outre la préparation optimale de la peau et les antibiotiques intraveineux périopératoires, les autres pratiques visant à réduire le risque d'infections CIED varient considérablement. De nombreux opérateurs utilisent une solution antibactérienne (par exemple, polymyxine-B/bacitracine) pour irriguer la poche lors de l'implantation du dispositif. De plus, de nombreux centres ont adopté l'utilisation systématique d'antibiotiques postopératoires prophylactiques pour réduire le risque d'infections CIED. Cependant, aucune de ces stratégies n'a été évaluée dans des études cliniques randomisées. La solution d'irrigation antibactérienne est coûteuse et les antibiotiques oraux sont associés à un risque faible mais cliniquement important d'effets indésirables, notamment d'infection à Clostridium difficile. Par conséquent, des études prospectives randomisées sont nécessaires pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la rentabilité du rinçage antibactérien peropératoire et des antibiotiques oraux postopératoires.

Résumé de l'importance : les infections à CIED constituent des complications majeures des implantations ou des révisions de dispositifs et sont de plus en plus fréquentes. Les infections sont associées à une augmentation de la morbidité, de la mortalité et des coûts, et sont très difficiles à traiter. Des études récentes ont exploré les moyens de réduire l'incidence des infections CIED, et l'utilisation de l'enveloppe antibactérienne TYRX est apparue comme une stratégie potentielle de prévention. D'autres stratégies, y compris l'irrigation antibactérienne peropératoire et les antibiotiques oraux postopératoires, sont couramment utilisées malgré le manque d'études prospectives documentant l'efficacité, la sécurité et la rentabilité. Nous et d'autres avons rapporté une très faible incidence (<1%) d'infections CIED chez les patients à haut risque recevant l'enveloppe antibactérienne TYRX. Une possibilité intrigante est que l'enveloppe antibactérienne peut être utilisée à la place du rinçage antibactérien peropératoire et des antibiotiques oraux postopératoires. Par conséquent, il existe un important manque de connaissances sur les meilleures pratiques pour prévenir les infections CIED chez les personnes à haut risque.

2.0 Justification et objectifs spécifiques

OBJECTIF SPÉCIFIQUE : tester l'hypothèse selon laquelle l'utilisation de l'enveloppe antibactérienne TYRX seule est non inférieure à une stratégie utilisant l'enveloppe antibactérienne et un irrigant antibactérien peropératoire et des antibiotiques oraux postopératoires pour la réduction des infections par dispositif cardiaque implantable chez les patients présentant ≥ 2 facteurs de risque d'infection .

Les infections à CIED sont des complications dévastatrices mais potentiellement évitables. Nous avons précédemment mené une étude rétrospective de l'enveloppe antibactérienne TYRX et constaté que l'utilisation du dispositif chez les patients présentant ≥ 2 facteurs de risque d'infection CIED était associée à une diminution marquée du taux d'infection (0,4 % avec le dispositif contre 3 % sans, rapport de cotes ajusté [intervalle de confiance à 95%] : 0,09 [0,01 à 0,73], P =0,02). Tous les patients de notre étude précédente ont eu une irrigation peropératoire de la poche du dispositif avec une solution de polymyxine-B/bacitracine et ont reçu des antibiotiques oraux postopératoires de routine conformément aux pratiques locales. Cependant, la question de savoir si l'utilisation d'antibiotiques peropératoires et postopératoires réduit le risque d'infection n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs randomisés. De plus, on ne sait pas si ces traitements offrent un avantage supplémentaire par rapport à l'utilisation de l'enveloppe antibactérienne TYRX seule.

Compte tenu du coût important de la solution de polymyxine-B/bacitracine et des préoccupations concernant l'utilisation inutile d'antibiotiques oraux et des micro-organismes résistants émergents, il est extrêmement important d'établir si ces traitements offrent un bénéfice supplémentaire pour les patients à haut risque d'infection CIED qui reçoivent le Enveloppe antibactérienne TYRX. L'objectif spécifique de cette étude sera de tester de manière prospective l'hypothèse selon laquelle une stratégie de réduction du risque d'infection utilisant l'enveloppe antibactérienne TYRX seule est non inférieure à une stratégie utilisant l'enveloppe avec un irrigant antibactérien peropératoire et des antibiotiques oraux postopératoires chez les patients subissant une procédure CIED qui ont au moins 2 facteurs de risque d'infection CIED.

3.0 Études animales et humaines antérieures

L'enveloppe antibactérienne TYRX a efficacement prévenu les infections CIED dans un modèle animal. Dans un modèle animal d'inoculation bactérienne directe dans la poche du dispositif, l'enveloppe antibactérienne TYRX a montré une excellente activité contre Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli et Acinetobacter baumannii. Fait important, les taux systémiques de minocycline et de rifampicine étaient indétectables.

L'utilisation de l'enveloppe antibactérienne TYRX a été associée à une incidence réduite d'infections CIED dans des études rétrospectives sur des patients à haut risque. Dans un essai multicentrique, l'utilisation de l'enveloppe antibactérienne TYRX a été associée à un faible risque d'infections CIED (0,5 %). Cependant, la période de suivi relativement courte (moyenne : 1,9 mois) et l'absence de bras contrôle ont limité l'interprétation des résultats de l'étude. Nous avons mené une étude rétrospective contrôlée de l'enveloppe antibactérienne TYRX chez des patients présentant au moins 2 facteurs de risque d'infection CIED dans notre établissement. Parmi 260 bénéficiaires de l'enveloppe TYRX, l'incidence de l'infection CIED après une période de suivi moyenne de 18,7 mois était de 0,4 %, contre 3 % chez les 639 témoins à haut risque qui n'ont pas reçu l'enveloppe (rapport de cotes ajusté : 0,09, confiance à 95 % intervalle 0,01 à 0,73, P =0,02). Une autre étude rétrospective dans un centre à volume élevé a révélé que la prévalence des infections CIED a diminué de 1,5 % à 0,6 % après la mise en place de l'enveloppe antibactérienne TYRX (P = 0,03).

Sur la base de ces études et d'autres, l'essai mondial randomisé de prévention des infections par enveloppe antibiotique CIED (WRAP-IT) a été conçu. Cet essai historique évaluera de manière prospective l'efficacité de l'enveloppe antibactérienne TYRX-A. Cependant, notre étude proposée sera complémentaire à l'essai WRAP-IT car nous évaluerons spécifiquement si l'enveloppe antibactérienne TYRX-A offre à elle seule une protection suffisante contre les infections CIED sans l'utilisation de solution antibactérienne peropératoire et d'antibiotiques oraux postopératoires.

6.0 Procédures d'étude

Implantation et suivi du dispositif. Les procédures CIED seront effectuées conformément aux directives de pratique établies. Des procédures périopératoires visant à réduire le risque d'infection par le CIED, notamment une préparation optimale de la peau et des antibiotiques intraveineux (céfazoline ou vancomycine) seront appliquées à tous les patients. Tous les patients recevront l'enveloppe antibactérienne résorbable TYRX. Les patients randomisés dans le bras irriguant antibactérien peropératoire/antibiotique oral postopératoire (contrôle) subiront une irrigation de la poche du dispositif avec jusqu'à 1 litre de solution de polymyxine-B/bacitracine. Les patients du groupe témoin recevront également 3 jours d'antibiotiques oraux postopératoires (céphalexine 500 mg 3 fois par jour, clindamycine 300 mg 3 fois par jour ou lévofloxacine 500 mg une fois par jour) conformément à la pratique de routine de l'investigateur avec discrétion pour chaque patient. Les patients randomisés dans le bras expérimental ne recevront pas d'irrigation antibactérienne peropératoire (seront autorisés jusqu'à 1 litre d'irrigation saline stérile), ni d'antibiotiques oraux postopératoires.

Tous les patients seront suivis après leurs interventions conformément aux directives de pratique établies. Au minimum, les patients seront vus 4 semaines après la procédure pour un examen de la plaie, à 6 mois, puis tous les ans ou plus fréquemment en fonction de l'état clinique de chaque patient. Une photographie numérique de la poche de l'appareil sera capturée lors de la visite postopératoire de 4 semaines. De plus, l'infirmière de l'étude téléphonera à chaque patient 3 mois après l'implantation pour évaluer les symptômes et les signes d'infection. Aux fins de l'étude, les patients continueront d'être suivis pendant au moins 6 mois après la procédure, mais des données de suivi supplémentaires après six mois pourront être recueillies en continu jusqu'à la clôture de l'étude.

Détermination du critère de jugement principal : infection CIED après un suivi minimum de 6 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera l'infection CIED entraînant le retrait complet du système CIED, l'antibiothérapie chez les patients qui ne sont pas candidats au retrait du système ou le décès dû à une infection CIED. Pour éviter les biais de détection, nous appliquerons prospectivement des critères de définition du critère d'évaluation principal et demanderons aux médecins traitants de documenter de manière approfondie les résultats objectifs.

Exemples de signes objectifs d'infection CIED.

Résultats objectifs de l'infection CIED

• Fièvre ou leucocytose sans autre explication (par exemple, infection des voies urinaires ou pneumonie)
• Sensibilité, érythème ou chaleur au site du générateur d'impulsions
• Écoulement purulent du site du générateur d'impulsions (à partir d'une incision ou d'une fistule)
• Cultures positives du sang ou du site du générateur d'impulsions
• Végétation adhérente au matériel CIED
• Matière purulente dans la poche du générateur d'impulsions lors d'une nouvelle opération

Une photographie numérique de la poche de l'appareil sera prise systématiquement lors de la visite postopératoire et chaque fois qu'une infection CIED est envisagée. En cas de suspicion d'infection CIED, les médecins traitants seront fortement encouragés à obtenir des cultures de sang périphérique avant le début de l'antibiothérapie et des cultures peropératoires lors du retrait du système CIED. Un panel de 3 médecins du centre de coordination qui ne connaissent pas l'affectation de l'étude (expérimentale ou témoin) statueront de manière indépendante sur les résultats en « temps réel » et voteront pour savoir si les critères d'infection par le CIED ont été remplis ou non. Une infection superficielle mineure de l'incision qui n'implique pas la poche du générateur, n'entraîne aucun symptôme ou signe systémique et est traitée soit par observation, soit par une courte cure d'antibiotiques oraux, ne sera pas comptée comme une infection CIED mais sera considéré comme un critère secondaire.

Supervision de l'étude : l'investigateur principal de chaque site d'étude sera responsable de tous les aspects de l'étude sur leurs sites respectifs. Pour garantir la fidélité au protocole de l'étude, un coordinateur d'étude indépendant de l'Université Vanderbilt qui n'est pas directement impliqué dans l'étude examinera au début de l'étude et le premier patient inscrit sur chaque site, puis une sélection aléatoire (10 %) des dossiers des patients sur chaque site (y compris l'Université Vanderbilt) sur une base continue définie par l'accord de surveillance pendant toute la durée de l'étude, et préparer trimestriellement un rapport pour l'investigateur principal de l'étude.