Perioperativ antibiotikaterapi for at forhindre hjerteimplanterbare elektroniske enhedersinfektioner. (ENVELOPE)

1.0 Baggrund

Antallet af hjerteimplanterbare elektroniske enheder (CIED'er) implanteret hvert år er vokset hurtigt i løbet af de sidste to årtier, hovedsageligt på grund af den udvidede brug af implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD'er) og enheder, der er i stand til at levere hjerteresynkroniseringsterapi (CRT). CIED'er er i stigende grad blevet brugt hos ældre patienter med flere medicinske komorbiditeter. Som følge heraf er CIED-infektioner, defineret som infektioner, der involverer generatorimplantationsstedet (lomme) og/eller intravaskulære ledninger, blevet mere og mere udbredt, hvor vækstraten for infektioner overstiger CIED-procedurerne. Stigningen i forekomsten af ​​CIED-infektioner har overgået væksten i implantation af enheder, i høj grad på grund af den medicinske kompleksitet af nutidens CIED-patienter. Disse ødelæggende komplikationer er forbundet med betydelige omkostninger, sygelighed og dødelighed. Oddsene for både kortsigtet og langsigtet dødelighed er mindst fordoblet hos patienter, der lider af CIED-infektioner, og langtidsoverlevelsen er særligt dårlig hos kvinder.

Patientspecifikke risikofaktorer for CIED-infektioner er blevet undersøgt i flere registre og case-kontrolstudier. For patienter med mindst to risikofaktorer er den rapporterede forekomst af CIED-infektion 2-3 %. Håndtering af disse infektioner er kompleks og dyr. Hjørnestenen i ledelsen er fuldstændig fjernelse af al inficeret hardware, når det er muligt, hvilket i sig selv udgør betydelige risici for patienterne. Derfor er forebyggelse af infektioner afgørende.

Bedste praksis for at reducere CIED-infektioner er et aktivt forskningsområde. Da de fleste infektioner opstår som følge af bakteriel såning på tidspunktet for implantation eller revision af enheden, er omhyggelig opmærksomhed på streng steril teknik obligatorisk. Optimal hudforberedelse og perioperative intravenøse antibiotika er blevet forbundet med en reduceret forekomst af CIED-infektioner i randomiserede kontrollerede undersøgelser. Derudover har adskillige nyere retrospektive undersøgelser antydet en vigtig rolle for den minocyclin- og rifampinimprægnerede TYRX antibakterielle kappe i at reducere infektioner. Enheden består af 2 netplader af polypropylen, der er forbundet på 3 sider med en 3 mm søm og fås i 2 størrelser til at rumme pacemaker og ICD-pulsgeneratorer. Denne polypropylenkonvolut frigiver minocyclin og rifampin fra en bioresorberbar polyarylatpolymer over ca. 7 dage direkte i CIED-generatorlommen.

Bortset fra optimal hudforberedelse og perioperative intravenøse antibiotika, varierer andre metoder til at reducere risikoen for CIED-infektioner meget. Mange operatører bruger en antibakteriel opløsning (f.eks. polymyxin-B/bacitracin) til at skylle lommen under implantation af enheden. Derudover har mange centre vedtaget rutinemæssig brug af profylaktisk postoperativ antibiotika for at reducere risikoen for CIED-infektioner. Ingen af ​​disse strategier er dog blevet evalueret i randomiserede kliniske studier. Antibakteriel kunstvandingsopløsning er dyr, og orale antibiotika er forbundet med en lille, men klinisk vigtig risiko for bivirkninger, herunder Clostridium difficile-infektion. Derfor er der behov for prospektive randomiserede undersøgelser for at evaluere effektiviteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af ​​intraoperativ antibakteriel skylning og postoperativ oral antibiotika.

Sammenfatning af betydning: CIED-infektioner udgør store komplikationer ved implantationer eller revisioner af enheder og bliver mere og mere udbredt. Infektioner er forbundet med øget sygelighed, dødelighed og omkostninger og er meget vanskelige at behandle. Nylige undersøgelser har undersøgt måder at reducere forekomsten af ​​CIED-infektioner på, og brugen af ​​den antibakterielle TYRX-kappe er dukket op som en potentiel strategi til forebyggelse. Andre strategier, herunder intraoperativ antibakteriel irrigation og postoperativ oral antibiotika, er almindeligt anvendt på trods af manglen på prospektive undersøgelser, der dokumenterer effektivitet, sikkerhed og omkostningseffektivitet. Vi og andre har rapporteret en meget lav forekomst (<1%) af CIED-infektioner hos højrisikopatienter, der modtager den antibakterielle TYRX-kappe. En spændende mulighed er, at den antibakterielle kuvert kan bruges i stedet for intraoperativ antibakteriel skylning og postoperativ oral antibiotika. Derfor er der et vigtigt vidensgab om bedste praksis til at forhindre CIED-infektioner hos personer med høj risiko.

2.0 Begrundelse og specifikke mål

SPECIFIKKE MÅL: at teste hypotesen om, at brugen af ​​den antibakterielle TYRX-kappe alene er ikke ringere end en strategi, der anvender den antibakterielle kappe og intraoperativt antibakterielt skyllemiddel og postoperative orale antibiotika til reduktion af hjerte-implanterbare enhedsinfektioner hos patienter med ≥2 risikofaktorer for infektion .

CIED-infektioner er ødelæggende, men potentielt forebyggelige komplikationer. Vi har tidligere udført et retrospektivt studie af den antibakterielle TYRX-kappe og fandt, at brugen af ​​enheden hos patienter med ≥2 risikofaktorer for CIED-infektion var forbundet med en markant nedsat infektionsrate (0,4 % med enheden versus 3 % uden, justeret odds ratio [95 % konfidensinterval]: 0,09 [0,01 til 0,73], P =0,02). Alle patienter i vores tidligere undersøgelse havde intraoperativ skylning af enhedslommen med polymyxin-B/bacitracin-opløsning og modtog rutinemæssige postoperative orale antibiotika i overensstemmelse med lokal praksis. Hvorvidt brug af intraoperative irrigerende og postoperative antibiotika reducerer risikoen for infektion er imidlertid ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede forsøg. Desuden er det ukendt, om disse behandlinger giver nogen trinvis fordel i forhold til brugen af ​​den antibakterielle TYRX-kappe alene.

I betragtning af de betydelige omkostninger ved polymyxin-B/bacitracin-opløsning og bekymringer over unødvendig brug af orale antibiotika og nye resistente mikroorganismer, er det afgørende vigtigt at fastslå, om disse behandlinger giver nogen trinvis fordel for patienter med høj risiko for en CIED-infektion, som modtager TYRX antibakteriel kuvert. Det specifikke formål med denne undersøgelse vil være prospektivt at teste hypotesen om, at en infektionsrisikoreduktionsstrategi ved brug af den antibakterielle TYRX-kappe alene er ikke ringere end en strategi, der bruger kuverten med intraoperativt antibakterielt skyllemiddel og postoperative orale antibiotika hos patienter, der gennemgår en CIED-procedure, som har mindst 2 CIED-infektionsrisikofaktorer.

3.0 Tidligere dyre- og menneskestudier

Den antibakterielle TYRX-kappe forhindrede effektivt CIED-infektioner i en dyremodel. I en dyremodel af direkte bakteriel inokulering i enhedslommen viste TYRX antibakterielle kappe fremragende aktivitet mod Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli og Acinetobacter baumannii. Det er vigtigt, at systemiske niveauer af minocyclin og rifampin ikke kunne påvises.

Brug af den antibakterielle TYRX-kappe er blevet forbundet med en reduceret forekomst af CIED-infektioner i retrospektive undersøgelser af højrisikopatienter. I et multicenterforsøg var brugen af ​​den antibakterielle TYRX-kappe forbundet med en lav risiko for CIED-infektioner (0,5%). Den relativt korte opfølgningsperiode (gennemsnit: 1,9 måneder) og mangel på en kontrolarm begrænsede dog fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater. Vi udførte en retrospektiv kontrolleret undersøgelse af den antibakterielle TYRX-kappe hos patienter med mindst 2 CIED-infektionsrisikofaktorer på vores institution. Blandt 260 TYRX-kuvertmodtagere var forekomsten af ​​CIED-infektion efter en gennemsnitlig 18,7 måneders opfølgningsperiode 0,4 % sammenlignet med 3 % i 639 højrisikokontroller, som ikke modtog kuverten (justeret odds-ratio: 0,09, 95 % konfidens) interval 0,01 til 0,73, P = 0,02). En anden retrospektiv undersøgelse på et center med høj volumen viste, at prævalensen af ​​CIED-infektioner faldt fra 1,5 % til 0,6 %, efter at den antibakterielle TYRX-kappe blev indført i praksis (P = 0,03).

Baseret på disse og andre undersøgelser blev Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT) udtænkt. Dette skelsættende forsøg vil prospektivt evaluere effektiviteten af ​​den antibakterielle TYRX-A-kappe. Vores foreslåede undersøgelse vil dog være komplementær til WRAP-IT-forsøget, fordi vi specifikt vil evaluere, om den antibakterielle TYRX-A-kappe alene tilbyder rigelig beskyttelse mod CIED-infektioner uden brug af intraoperativ antibakteriel opløsning og postoperative orale antibiotika.

6.0 Undersøgelsesprocedurer

Implantation og opfølgning. CIED-procedurer vil blive udført i overensstemmelse med etablerede praksisretningslinjer. Perioperative procedurer for at reducere risikoen for CIED-infektion, herunder optimal hudforberedelse og intravenøse antibiotika (cefazolin eller vancomycin), vil blive anvendt på alle patienter. Alle patienter vil modtage den TYRX absorberbare antibakterielle kuvert. Patienter, der er randomiseret til den intraoperative antibakterielle irrigant/postoperative orale antibiotika-arm (kontrol) vil gennemgå irrigation af apparatlommen med op til 1 liter polymyxin-B/bacitracin-opløsning. Patienter i kontrolarmen vil også modtage 3 dages postoperative orale antibiotika (cephalexin 500 mg 3 gange dagligt, clindamycin 300 mg 3 gange dagligt eller levofloxacin 500 mg én gang dagligt) som pr. investigator rutinemæssig bestillingspraksis med skøn for hver enkelt patient. Patienter, der er randomiseret til den eksperimentelle arm, vil ikke modtage intraoperativ antibakteriel skylning (vil få lov til at skylle op til 1 liter sterilt saltvand) eller postoperative orale antibiotika.

Alle patienter vil blive fulgt efter deres procedurer i henhold til etablerede praksisretningslinjer. Patienter vil som minimum blive set 4 uger efter proceduren til et sårtjek, efter 6 måneder og derefter hvert år eller oftere, afhængigt af hver patients kliniske status. Et digitalt fotografi af enhedslommen vil blive optaget ved det 4-ugers postoperative besøg. Derudover vil undersøgelsessygeplejersken ringe til hver patient 3 måneder efter implantation for at vurdere for symptomer og tegn på infektion. Til brug for undersøgelsen vil patienterne fortsat blive fulgt i minimum 6 måneder efter proceduren, men yderligere opfølgningsdata efter seks måneder kan indsamles løbende, indtil undersøgelsen afsluttes.

Konstatering af det primære endepunkt: CIED-infektion efter en minimum 6-måneders opfølgningsperiode. Studiets primære endepunkt vil være CIED-infektion, der resulterer i fuldstændig fjernelse af CIED-systemet, antibiotikabehandling hos patienter, der ikke er kandidater til systemfjernelse, eller død på grund af CIED-infektion. For at undgå detektionsbias vil vi prospektivt anvende kriterier for definition af det primære endepunkt og bede behandlende læger om grundigt at dokumentere objektive resultater.

Eksempler på objektive tegn på CIED-infektion.

Objektive fund af CIED-infektion

• Feber eller leukocytose uden en alternativ forklaring (f.eks. urinvejsinfektion eller lungebetændelse)
• Ømhed, erytem eller varme på pulsgeneratorstedet
• Purulent udledning fra pulsgeneratorstedet (fra snit eller fistel)
• Positive blod- eller pulsgeneratorkulturer
• Vegetation, der klæber til CIED-hardware
• Purulent materiale i pulsgeneratorlommen ved genoperation

Et digitalt fotografi af enhedens lomme vil blive taget rutinemæssigt ved det postoperative besøg, og når CIED-infektion er en overvejelse. I tilfælde af en mistanke om CIED-infektion vil behandlende læger kraftigt opfordres til at opnå perifere blodkulturer før påbegyndelse af antibiotikabehandling og intraoperative kulturer under fjernelse af CIED-systemet. Et panel på 3 læger på det koordinerende center, som er blindet for studieopgave (eksperimentel versus kontrol), vil uafhængigt bedømme resultaterne i "realtid" og vil stemme, om kriterierne for CIED-infektion er opfyldt. En mindre overfladisk infektion af snittet, der ikke involverer generatorlommen, ikke resulterer i nogen systemiske symptomer eller tegn og behandles med enten observation eller en kort kur med oral antibiotika, vil ikke blive talt som en CIED-infektion, men vil være betragtes som et sekundært endepunkt.

Undersøgelsestilsyn: Den primære investigator ved hvert undersøgelsessted vil være ansvarlig for alle aspekter af undersøgelsen på deres respektive steder. For at sikre troskab med undersøgelsesprotokollen vil en uafhængig undersøgelseskoordinator ved Vanderbilt University, som ikke er direkte involveret i undersøgelsen, gennemgå ved påbegyndelse af undersøgelsen og den første patient, der indskrives på hvert sted, og derefter en tilfældig udvælgelse (10 %) af patientjournaler på hvert sted (inklusive Vanderbilt University) på et kontinuerligt grundlag fastsat af overvågningsaftalen under hele undersøgelsens varighed, og udarbejde kvartalsvis en rapport til undersøgelsens hovedinvestigator.