Perioperatieve antibioticatherapie om cardiale implanteerbare elektronische apparaatinfecties te voorkomen. (ENVELOPE)

1.0 Achtergrond

Het aantal cardiale implanteerbare elektronische apparaten (CIED's) dat elk jaar wordt geïmplanteerd, is de afgelopen twee decennia snel gegroeid, grotendeels als gevolg van het toenemende gebruik van implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD's) en apparaten die cardiale resynchronisatietherapie (CRT) kunnen leveren. CIED's worden steeds vaker gebruikt bij oudere patiënten met meerdere medische comorbiditeiten. Als gevolg hiervan komen CIED-infecties, gedefinieerd als infecties waarbij de implantatieplaats van de generator (pocket) en/of intravasculaire geleidingsdraden betrokken zijn, steeds vaker voor, waarbij het aantal infecties sneller groeit dan dat van CIED-procedures. De toename van de incidentie van CIED-infecties is sneller gegaan dan de groei van het implanteren van apparaten, grotendeels als gevolg van de medische complexiteit van de hedendaagse CIED-patiënten. Deze verwoestende complicaties gaan gepaard met aanzienlijke kosten, morbiditeit en mortaliteit. De kans op sterfte op zowel korte als lange termijn is minstens verdubbeld bij patiënten die aan CIED-infecties lijden, en de overleving op lange termijn is bijzonder slecht bij vrouwen.

Patiëntspecifieke risicofactoren voor CIED-infecties zijn onderzocht in meerdere registers en case-control studies. Voor patiënten met ten minste twee risicofactoren is de gerapporteerde incidentie van CIED-infectie 2-3%. Het beheer van deze infecties is complex en duur. De hoeksteen van het beheer is de volledige verwijdering van alle geïnfecteerde hardware waar mogelijk, wat op zich al aanzienlijke risico's voor patiënten met zich meebrengt. Preventie van infecties is daarom cruciaal.

Best practices voor het verminderen van CIED-infecties zijn een actief onderzoeksgebied. Aangezien de meeste infecties optreden als gevolg van kieming van bacteriën op het moment van implantatie of revisie van het hulpmiddel, is zorgvuldige aandacht voor een strikte steriele techniek verplicht. Optimale voorbereiding van de huid en peri-operatieve intraveneuze antibiotica zijn in verband gebracht met een verlaagd aantal CIED-infecties in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Bovendien hebben verschillende recente retrospectieve onderzoeken een belangrijke rol gesuggereerd van de met minocycline en rifampicine geïmpregneerde TYRX antibacteriële envelop bij het verminderen van infecties. Het apparaat bestaat uit 2 polypropyleen mesh-vellen die aan 3 zijden met een naad van 3 mm zijn verbonden en is verkrijgbaar in 2 maten voor pacemaker- en ICD-pulsgeneratoren. Deze omhulling van polypropyleen geeft gedurende ongeveer 7 dagen minocycline en rifampicine vrij uit een biologisch resorbeerbaar polyarylaatpolymeer, rechtstreeks in de CIED-generatorpocket.

Afgezien van een optimale voorbereiding van de huid en peri-operatieve intraveneuze antibiotica, lopen andere praktijken om het risico op CIED-infecties te verminderen sterk uiteen. Veel operators gebruiken een antibacteriële oplossing (bijv. Polymyxine-B/bacitracine) om de pocket te irrigeren tijdens implantatie van het apparaat. Bovendien hebben veel centra het routinematige gebruik van profylactische postoperatieve antibiotica overgenomen om het risico op CIED-infecties te verminderen. Geen van deze strategieën is echter geëvalueerd in gerandomiseerde klinische onderzoeken. Antibacteriële irrigatieoplossing is duur en orale antibiotica gaan gepaard met een klein maar klinisch belangrijk risico op bijwerkingen, waaronder Clostridium difficile-infectie. Daarom zijn prospectieve gerandomiseerde studies nodig om de werkzaamheid, veiligheid en kosteneffectiviteit van intraoperatieve antibacteriële spoeling en postoperatieve orale antibiotica te evalueren.

Samenvatting van belang: CIED-infecties vormen belangrijke complicaties van apparaatimplantaties of -revisies en komen steeds vaker voor. Infecties gaan gepaard met verhoogde morbiditeit, mortaliteit en kosten, en zijn zeer moeilijk te behandelen. Recente studies hebben manieren onderzocht om de incidentie van CIED-infecties te verminderen, en het gebruik van de TYRX antibacteriële envelop is naar voren gekomen als een mogelijke strategie voor preventie. Andere strategieën, waaronder intraoperatieve antibacteriële irrigatie en postoperatieve orale antibiotica, worden vaak gebruikt ondanks het gebrek aan prospectieve studies die de werkzaamheid, veiligheid en kosteneffectiviteit documenteren. Wij en anderen hebben een zeer lage incidentie (<1%) van CIED-infecties gemeld bij patiënten met een hoog risico die de TYRX antibacteriële envelop ontvingen. Een intrigerende mogelijkheid is dat de antibacteriële envelop kan worden gebruikt in plaats van intraoperatieve antibacteriële spoeling en postoperatieve orale antibiotica. Daarom bestaat er een belangrijke kennislacune over de best practices om CIED-infecties bij personen met een hoog risico te voorkomen.

2.0 Grondgedachte en specifieke doelstellingen

SPECIFIEK DOEL: de hypothese testen dat het gebruik van de TYRX antibacteriële omhulling alleen niet inferieur is aan een strategie waarbij de antibacteriële omhulling en het intraoperatieve antibacteriële irrigatiemiddel en postoperatieve orale antibiotica worden gebruikt voor de vermindering van cardiale implanteerbare apparaatinfecties bij patiënten met ≥2 risicofactoren voor infectie .

CIED-infecties zijn verwoestende maar potentieel te voorkomen complicaties. We hebben eerder een retrospectieve studie van de TYRX antibacteriële envelop uitgevoerd en ontdekten dat het gebruik van het apparaat bij patiënten met ≥2 risicofactoren voor CIED-infectie geassocieerd was met een duidelijk verlaagd infectiepercentage (0,4% met het apparaat versus 3% zonder aangepaste odds ratio [95% betrouwbaarheidsinterval]: 0,09 [0,01 tot 0,73], P = 0,02). Alle patiënten in onze vorige studie hadden intraoperatieve irrigatie van de zak van het apparaat met polymyxine-B / bacitracine-oplossing en ontvingen routinematige postoperatieve orale antibiotica in overeenstemming met de lokale praktijken. Of het gebruik van intraoperatieve irrigatiemiddelen en postoperatieve antibiotica het risico op infectie vermindert, is echter niet geëvalueerd in prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken. Bovendien is het niet bekend of deze behandelingen enig extra voordeel bieden ten opzichte van het gebruik van alleen de TYRX antibacteriële envelop.

Gezien de aanzienlijke kosten van polymyxine-B/bacitracine-oplossing en bezorgdheid over onnodig gebruik van orale antibiotica en opkomende resistente micro-organismen, is het van cruciaal belang om vast te stellen of deze behandelingen enig extra voordeel bieden voor patiënten met een hoog risico op een CIED-infectie die de TYRX antibacteriële envelop. Het specifieke doel van deze studie zal zijn om prospectief de hypothese te testen dat een strategie voor het verminderen van het infectierisico waarbij alleen de TYRX-antibacteriële envelop wordt gebruikt, niet inferieur is aan een strategie waarbij de envelop wordt gebruikt met intraoperatieve antibacteriële irrigatie en postoperatieve orale antibiotica bij patiënten die een CIED-procedure ondergaan die hebben ten minste 2 CIED-infectierisicofactoren.

3.0 Eerdere dier- en mensstudies

De TYRX antibacteriële envelop voorkwam effectief CIED-infecties in een diermodel. In een diermodel van directe bacteriële inoculatie in de zak van het apparaat, vertoonde de TYRX antibacteriële envelop uitstekende activiteit tegen Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli en Acinetobacter baumannii. Belangrijk is dat de systemische niveaus van minocycline en rifampicine niet detecteerbaar waren.

Het gebruik van de TYRX-antibacteriële envelop is in verband gebracht met een verminderde incidentie van CIED-infecties in retrospectieve onderzoeken bij patiënten met een hoog risico. In een multicenter onderzoek werd het gebruik van de TYRX antibacteriële envelop geassocieerd met een laag risico op CIED-infecties (0,5%). De relatief korte follow-upperiode (gemiddeld 1,9 maanden) en het ontbreken van een controle-arm beperkten echter de interpretatie van de resultaten van het onderzoek. We hebben een retrospectief gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar de TYRX-antibacteriële envelop bij patiënten met ten minste 2 CIED-infectierisicofactoren in onze instelling. Onder 260 ontvangers van TYRX-enveloppen was de incidentie van CIED-infectie na een gemiddelde follow-upperiode van 18,7 maanden 0,4%, vergeleken met 3% bij 639 risicovolle controles die de envelop niet ontvingen (gecorrigeerde odds ratio: 0,09, 95% betrouwbaarheid interval 0,01 tot 0,73, P = 0,02). Uit een ander retrospectief onderzoek in een centrum met een hoog volume bleek dat de prevalentie van CIED-infecties daalde van 1,5% naar 0,6% nadat de TYRX-antibacteriële envelop in de praktijk was gebracht (P = 0,03).

Op basis van deze en andere onderzoeken is de Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT) opgezet. Deze baanbrekende studie zal prospectief de werkzaamheid van de TYRX-A antibacteriële envelop evalueren. Onze voorgestelde studie zal echter complementair zijn aan de WRAP-IT-studie, omdat we specifiek zullen evalueren of de TYRX-A antibacteriële envelop alleen voldoende bescherming biedt tegen CIED-infecties zonder het gebruik van intraoperatieve antibacteriële oplossing en postoperatieve orale antibiotica.

6.0 Studieprocedures

Implantatie en follow-up van het apparaat. CIED-procedures zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met vastgestelde praktijkrichtlijnen. Peri-operatieve procedures om het risico op CIED-infectie te verminderen, waaronder een optimale voorbereiding van de huid en intraveneuze antibiotica (cefazoline of vancomycine), zullen bij alle patiënten worden toegepast. Alle patiënten zullen de TYRX absorbeerbare antibacteriële envelop ontvangen. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de intraoperatieve antibacteriële irrigatie/postoperatieve orale antibiotica (controle)-arm ondergaan irrigatie van de device pocket met maximaal 1 liter polymyxine-B/bacitracine-oplossing. Patiënten in de controle-arm krijgen ook 3 dagen postoperatieve orale antibiotica (cefalexine 500 mg 3 maal daags, clindamycine 300 mg 3 maal daags, of levofloxacine 500 mg eenmaal daags) volgens de routinevolgorde van de onderzoeker met discretie per individuele patiënt. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de experimentele arm zullen geen intraoperatieve antibacteriële irrigatie krijgen (er wordt tot 1 liter steriele zoutoplossing toegestaan), noch postoperatieve orale antibiotica.

Alle patiënten zullen na hun procedures worden gevolgd volgens vastgestelde praktijkrichtlijnen. Patiënten zullen minimaal 4 weken na de procedure worden gezien voor een wondcontrole, na 6 maanden en vervolgens elk jaar of vaker, afhankelijk van de klinische status van elke patiënt. Tijdens het 4 weken durende postoperatieve bezoek wordt een digitale foto van de zak van het apparaat gemaakt. Bovendien zal de onderzoeksverpleegkundige elke patiënt 3 maanden na implantatie bellen om de symptomen en tekenen van infectie te beoordelen. Voor de doeleinden van de studie zullen patiënten gedurende minimaal 6 maanden na de procedure worden gevolgd, maar aanvullende follow-upgegevens na zes maanden kunnen continu worden verzameld totdat de studie wordt afgesloten.

Vaststelling van het primaire eindpunt: CIED-infectie na een follow-upperiode van minimaal 6 maanden. Het primaire eindpunt van de studie is een CIED-infectie die resulteert in volledige verwijdering van het CIED-systeem, antibiotische therapie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor verwijdering van het systeem, of overlijden als gevolg van een CIED-infectie. Om detectiebias te voorkomen, zullen we prospectief criteria toepassen voor de definitie van het primaire eindpunt en behandelende artsen vragen om objectieve bevindingen grondig te documenteren.

Voorbeelden van objectieve tekenen van CIED-infectie.

Objectieve bevindingen van CIED-infectie

• Koorts of leukocytose zonder alternatieve verklaring (bijv. urineweginfectie of longontsteking)
• Tederheid, erytheem of warmte op de plaats van de pulsgenerator
• Purulente afscheiding uit de plaats van de pulsgenerator (van incisie of fistel)
• Positieve bloed- of pulsgeneratorplaatskweken
• Vegetatie aanhanger van CIED-hardware
• Purulent materiaal in de pulsgeneratorpocket bij heroperatie

Tijdens het postoperatieve bezoek en wanneer CIED-infectie een overweging is, wordt routinematig een digitale foto van de zak van het apparaat gemaakt. In het geval van een vermoedelijke CIED-infectie, zullen behandelende artsen sterk worden aangemoedigd om perifere bloedkweken te verkrijgen voorafgaand aan de start van de antibiotische therapie en intraoperatieve kweken tijdens verwijdering van het CIED-systeem. Een panel van 3 artsen in het coördinatiecentrum die blind zijn voor de onderzoeksopdracht (experimenteel versus controle) zal onafhankelijk de resultaten in "real time" beoordelen en stemmen of al dan niet aan de criteria voor CIED-infectie is voldaan. Een kleine oppervlakkige infectie van de incisie waarbij de generatorpocket niet betrokken is, die geen systemische symptomen of tekenen veroorzaakt en wordt behandeld met observatie of een korte kuur met orale antibiotica, wordt niet meegeteld als een CIED-infectie, maar wordt beschouwd als een secundair eindpunt.

Onderzoekstoezicht: De hoofdonderzoeker van elke onderzoekslocatie is verantwoordelijk voor alle aspecten van het onderzoek op hun respectieve locaties. Om trouw aan het onderzoeksprotocol te garanderen, zal een onafhankelijke onderzoekscoördinator van de Vanderbilt University die niet direct betrokken is bij de studie, bij aanvang van de studie en de eerste patiënt die op elke locatie is ingeschreven, en vervolgens een willekeurige selectie (10%) van patiëntendossiers beoordelen op elke locatie (inclusief Vanderbilt University) op continue basis zoals uiteengezet in de monitoringovereenkomst gedurende de duur van het onderzoek, en stelt elk kwartaal een rapport op voor de hoofdonderzoeker van het onderzoek.