심장 이식 전자 장치 감염을 예방하기 위한 수술 전후 항생제 치료. (ENVELOPE)

1.0 배경

매년 이식되는 심장 이식형 전자 장치(CIED)의 수는 지난 20년 동안 급속도로 증가했는데, 이는 주로 이식형 제세동기(ICD) 및 심장 재동기화 요법(CRT)을 제공할 수 있는 장치의 사용이 확대되었기 때문입니다. CIED는 다양한 의학적 합병증이 있는 노인 환자에서 점점 더 많이 활용되고 있습니다. 그 결과 생성기 이식 부위(주머니) 및/또는 혈관내 리드와 관련된 감염으로 정의되는 CIED 감염이 CIED 절차의 감염 증가율을 능가하는 속도로 점점 더 널리 퍼졌습니다. CIED 감염 발생률의 증가는 대부분 오늘날 CIED 환자의 의학적 복잡성으로 인해 장치 이식의 성장을 앞질렀습니다. 이러한 파괴적인 합병증은 상당한 비용, 이환율 및 사망률과 관련이 있습니다. 단기 및 장기 사망 확률은 CIED 감염 환자에서 적어도 두 배 이상이며 장기 생존율은 특히 여성에서 낮습니다.

CIED 감염에 대한 환자별 위험 요소는 여러 레지스트리 및 사례 제어 연구에서 조사되었습니다. 적어도 두 가지 위험 요소가 있는 환자의 경우 보고된 CIED 감염 발생률은 2-3%입니다. 이러한 감염 관리는 복잡하고 비용이 많이 듭니다. 관리의 초석은 가능할 때마다 감염된 모든 하드웨어를 완전히 제거하는 것이며, 이는 그 자체로 환자에게 상당한 위험을 초래합니다. 따라서 감염 예방이 중요합니다.

CIED 감염을 줄이기 위한 모범 사례는 활발한 연구 분야입니다. 대부분의 감염은 장치 이식 또는 교정 시 세균 접종의 결과로 발생하므로 철저한 멸균 기술에 세심한 주의가 필요합니다. 최적의 피부 준비 및 수술 전후 정맥 항생제는 무작위 통제 연구에서 CIED 감염률 감소와 관련이 있습니다. 또한, 최근의 여러 후향적 연구는 감염을 줄이는 데 있어 미노사이클린 및 리팜핀 함침 TYRX 항균 외피의 중요한 역할을 제안했습니다. 이 장치는 3mm 솔기로 3면이 결합된 2개의 폴리프로필렌 메쉬 시트로 구성되며 심박 조율기 및 ICD 펄스 발생기를 수용할 수 있도록 2가지 크기로 제공됩니다. 이 폴리프로필렌 엔벨로프는 약 7일 동안 생체 흡수성 폴리아릴레이트 폴리머의 미노사이클린과 리팜핀을 CIED 생성기 포켓으로 직접 방출합니다.

최적의 피부 준비 및 수술 전후 정맥 항생제 외에도 CIED 감염 위험을 줄이기 위한 다른 방법은 매우 다양합니다. 많은 시술자가 항균 용액(예: 폴리믹신-B/바시트라신)을 사용하여 장치 이식 중에 주머니를 세척합니다. 또한 많은 센터에서 CIED 감염의 위험을 줄이기 위해 예방적 수술 후 항생제의 일상적인 사용을 채택했습니다. 그러나 이러한 전략 중 어느 것도 무작위 임상 연구에서 평가되지 않았습니다. 항균 세척 용액은 비싸고 경구 항생제는 클로스트리디움 디피실 감염을 포함하여 작지만 임상적으로 중요한 부작용 위험과 관련이 있습니다. 따라서 수술 중 항균 린스와 수술 후 경구 항생제의 효능, 안전성 및 비용 효율성을 평가하기 위해서는 전향적 무작위 연구가 필요하다.

중요성 요약: CIED 감염은 장치 이식 또는 수정의 주요 합병증을 구성하며 점점 더 널리 퍼지고 있습니다. 감염은 이환율, 사망률 및 비용 증가와 관련이 있으며 치료하기가 매우 어렵습니다. 최근 연구에서는 CIED 감염의 발생률을 줄이는 방법을 모색했으며 TYRX 항균 봉투의 사용이 예방을 위한 잠재적인 전략으로 나타났습니다. 효능, 안전성 및 비용 효율성을 문서화한 전향적 연구가 부족함에도 불구하고 수술 중 항균 세척 및 수술 후 경구 항생제를 포함한 다른 전략이 일반적으로 사용됩니다. 우리와 다른 사람들은 TYRX 항균 봉투를 받는 고위험 환자에서 CIED 감염의 매우 낮은 발생률(<1%)을 보고했습니다. 한 가지 흥미로운 가능성은 수술 중 항균 헹굼 및 수술 후 경구 항생제 대신 항균 외피를 사용할 수 있다는 것입니다. 따라서 고위험 개인의 CIED 감염을 예방하는 모범 사례에 대한 중요한 지식 격차가 존재합니다.

2.0 근거 및 구체적인 목적

특정 목표: TYRX 항균 외피 단독 사용이 감염 위험 요인이 2개 이상인 환자의 심장 이식 장치 감염 감소를 위해 항균 외피와 수술 중 항균 세척제 및 수술 후 경구 항생제를 사용하는 전략보다 열등하지 않다는 가설을 테스트합니다. .

CIED 감염은 파괴적이지만 잠재적으로 예방 가능한 합병증입니다. 우리는 이전에 TYRX 항균 외피에 대한 후향적 연구를 수행했으며 CIED 감염에 대한 위험 요소가 2개 이상인 환자에서 장치를 사용하면 감염률이 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다(장치 사용 시 0.4% 대 사용하지 않을 때 3%, 조정된 오즈비). [95% 신뢰 구간]: 0.09[0.01~0.73], P =0.02). 이전 연구의 모든 환자는 polymyxin-B/bacitracin 용액으로 장치 주머니를 수술 중 관개하고 현지 관행에 따라 일상적인 수술 후 경구 항생제를 받았습니다. 그러나 수술 중 세척제 및 수술 후 항생제 사용이 감염 위험을 줄이는지 여부는 전향적 무작위 시험에서 평가되지 않았습니다. 더욱이, 이러한 치료법이 TYRX 항균 외피 단독 사용에 비해 증분 이점을 제공하는지 여부는 알려지지 않았습니다.

폴리믹신-B/바시트라신 용액의 상당한 비용과 불필요한 경구용 항생제 사용 및 새로운 내성 미생물에 대한 우려를 감안할 때, 이러한 치료법이 CIED 감염 위험이 높은 환자에게 점진적인 이점을 제공하는지 여부를 확인하는 것이 매우 중요합니다. TYRX 항균 봉투. 이 연구의 구체적인 목적은 TYRX 항균 외피만을 사용하는 감염 위험 감소 전략이 CIED 시술을 받는 환자에서 수술 중 항균 세척제 및 수술 후 경구 항생제와 함께 외피를 사용하는 전략보다 비열등하다는 가설을 전향적으로 테스트하는 것입니다. 최소 2개의 CIED 감염 위험 요소.

3.0 이전 동물 및 인간 연구

TYRX 항균 봉투는 동물 모델에서 CIED 감염을 효과적으로 예방했습니다. 장치 주머니에 박테리아를 직접 접종한 동물 모델에서 TYRX 항균 외피는 표피 포도상구균, 두부 포도구균, 대장균 및 아시네토박터 바우마니에 대해 탁월한 활성을 보였습니다. 중요하게도, 미노사이클린과 리팜핀의 전신 수준은 감지할 수 없었습니다.

TYRX 항균 외피의 사용은 고위험 환자에 대한 후향적 연구에서 CIED 감염 발생률 감소와 관련이 있습니다. 다기관 시험에서 TYRX 항균 외피의 사용은 낮은 CIED 감염 위험(0.5%)과 관련이 있었습니다. 그러나 상대적으로 짧은 추적 관찰 기간(평균: 1.9개월)과 대조군의 부재로 인해 연구 결과의 해석이 제한되었습니다. 우리 기관에서 CIED 감염 위험 요소가 2개 이상인 환자를 대상으로 TYRX 항균 외피에 대한 후향적 통제 연구를 수행했습니다. 260명의 TYRX 엔벨로프 수혜자 중 평균 18.7개월의 추적 기간 후 CIED 감염 발생률은 0.4%였으며, 이는 엔벨로프를 받지 않은 639명의 고위험 대조군에서 3%였습니다(조정 교차비: 0.09, 95% 신뢰도 간격 0.01~0.73, P =0.02). 대규모 센터에서 실시한 또 다른 후향적 연구에서는 TYRX 항균 봉투를 시행한 후 CIED 감염의 유병률이 1.5%에서 0.6%로 감소한 것으로 나타났습니다(P =0.03).

이러한 연구 및 기타 연구를 기반으로 WRAP-IT(Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial)가 구상되었습니다. 이 획기적인 시험은 TYRX-A 항균 외피의 효능을 전향적으로 평가할 것입니다. 그러나 우리가 제안한 연구는 TYRX-A 항균 외피 단독으로 수술 중 항균 용액과 수술 후 경구용 항생제를 사용하지 않고 CIED 감염에 대해 충분한 보호를 제공하는지 여부를 구체적으로 평가할 것이기 때문에 WRAP-IT 시험을 보완할 것입니다.

6.0 연구 절차

장치 이식 및 후속 조치. CIED 절차는 확립된 실무 지침에 따라 수행됩니다. 최적의 피부 준비 및 정맥 항생제(세파졸린 또는 반코마이신)를 포함한 CIED 감염 위험을 줄이기 위한 수술 전후 절차가 모든 환자에게 적용될 것입니다. 모든 환자는 TYRX 흡수성 항균 봉투를 받게 됩니다. 수술 중 항균 세정제/수술 후 경구 항생제(대조군)군으로 무작위 배정된 환자는 최대 1리터의 폴리믹신-B/바시트라신 용액으로 장치 주머니를 세정합니다. 대조군의 환자는 또한 각 환자마다 재량에 따라 연구자의 일상적인 처방에 따라 수술 후 3일간 경구용 항생제(세팔렉신 500mg 1일 3회, 클린다마이신 300mg 1일 3회 또는 레보플록사신 500mg 1일 1회)를 투여받습니다. 실험군에 무작위 배정된 환자는 수술 중 항균 세척(최대 1리터의 멸균 식염수 세척이 허용됨)이나 수술 후 경구 항생제를 받지 않습니다.

모든 환자는 확립된 진료 지침에 따라 시술 후 추적됩니다. 최소한 시술 후 4주, 6개월 후, 그리고 매년 또는 각 환자의 임상 상태에 따라 더 자주 환자를 보게 됩니다. 장치 주머니의 디지털 사진은 수술 후 4주 방문 시 캡처됩니다. 또한 연구 간호사는 감염의 증상 및 징후를 평가하기 위해 이식 3개월 후 각 환자에게 전화를 겁니다. 연구 목적을 위해 환자는 절차 후 최소 6개월 동안 계속 추적되지만, 연구가 종료될 때까지 6개월 후 추가 추적 데이터가 지속적으로 수집될 수 있습니다.

1차 종료점 확인: 최소 6개월 추적 기간 후 CIED 감염. 1차 연구 종점은 완전한 CIED 시스템 제거를 초래하는 CIED 감염, 시스템 제거 후보가 아닌 환자의 항생제 요법 또는 CIED 감염으로 인한 사망입니다. 탐지 편향을 피하기 위해 우리는 1차 평가변수의 정의에 대한 기준을 전향적으로 적용하고 치료 의사에게 객관적인 결과를 철저히 문서화하도록 요청할 것입니다.

CIED 감염의 객관적 징후의 예.

CIED 감염의 객관적 소견

• 대체 설명이 없는 발열 또는 백혈구 증가증(예: 요로 감염 또는 폐렴)
• 맥박 발생 부위의 압통, 홍반 또는 온기
• 맥박 발생 부위의 화농성 분비물(절개 또는 누공에서)
• 양성 혈액 또는 맥박 발생기 부위 배양
• CIED 하드웨어를 준수하는 초목
• 재수술 시 펄스 발생기 주머니 내 화농성 물질

장치 주머니의 디지털 사진은 수술 후 방문 시 그리고 CIED 감염이 고려될 때마다 일상적으로 캡처됩니다. CIED 감염이 의심되는 경우, 치료 의사는 항생제 치료를 시작하기 전에 말초 혈액 배양을 하고 CIED 시스템을 제거하는 동안 수술 중 배양을 할 것을 강력히 권장합니다. 연구 과제(실험 대 대조군)에 눈이 먼 조정 센터의 3명의 의사로 구성된 패널이 "실시간"으로 결과를 독립적으로 판단하고 CIED 감염 기준이 충족되었는지 여부를 투표합니다. 발생기 주머니를 포함하지 않고 전신 증상이나 징후를 나타내지 않으며 관찰 또는 단기간 경구 항생제로 치료하는 절개의 경미한 표면 감염은 CIED 감염으로 간주되지 않지만 보조 종점으로 간주됩니다.

연구 감독: 각 연구 사이트의 수석 조사관은 각자의 사이트에서 연구의 모든 측면을 책임질 것입니다. 연구 프로토콜의 충실도를 보장하기 위해 연구에 직접 관여하지 않는 Vanderbilt University의 독립 연구 코디네이터가 연구 시작 시 각 기관에 등록된 첫 번째 환자와 환자 기록의 무작위 선택(10%)을 검토합니다. 각 사이트(Vanderbilt University 포함)에서 연구 기간 동안 모니터링 계약에 의해 설정된 지속적 기준에 따라 분기별로 연구 주임 조사자를 위한 보고서를 준비합니다.