Perioperační antibiotická terapie k prevenci infekcí srdečních implantovatelných elektronických zařízení. (ENVELOPE)

1.0 Pozadí

Počet každoročně implantovaných srdečních implantabilních elektronických zařízení (CIED) v posledních dvou desetiletích rychle rostl, především díky rozšiřujícímu se používání implantabilních kardioverter-defibrilátorů (ICD) a zařízení schopných dodávat srdeční resynchronizační terapii (CRT). CIED se stále více využívají u starších pacientů s četnými zdravotními komorbiditami. V důsledku toho jsou infekce CIED, definované jako infekce zahrnující místo implantátu generátoru (kapsu) a/nebo intravaskulární elektrody, stále více rozšířené, přičemž rychlost růstu infekcí převyšuje rychlost CIED postupů. Nárůst výskytu infekcí CIED předčil růst implantace zařízení, z velké části kvůli lékařské složitosti dnešních pacientů s CIED. Tyto zničující komplikace jsou spojeny se značnými náklady, morbiditou a mortalitou. Pravděpodobnost krátkodobé i dlouhodobé úmrtnosti je u pacientů, kteří trpí infekcemi CIED, nejméně dvojnásobná a dlouhodobé přežití je zvláště nízké u žen.

Rizikové faktory pro infekce CIED specifické pro pacienta byly zkoumány v mnoha registrech a studiích případové kontroly. U pacientů s alespoň dvěma rizikovými faktory je uváděný výskyt infekce CIED 2–3 %. Léčba těchto infekcí je složitá a nákladná. Základním kamenem správy je úplné odstranění veškerého infikovaného hardwaru, kdykoli je to možné, což samo o sobě představuje pro pacienty značná rizika. Proto je důležitá prevence infekcí.

Osvědčené postupy pro snížení infekcí CIED jsou aktivní oblastí výzkumu. Vzhledem k tomu, že k většině infekcí dochází v důsledku bakteriálního výsevu v době implantace nebo revize zařízení, je nutné pečlivě dbát na přísnou sterilní techniku. Optimální příprava kůže a perioperační intravenózní antibiotika byly v randomizovaných kontrolovaných studiích spojeny se sníženým výskytem infekcí CIED. Kromě toho několik nedávných retrospektivních studií naznačilo důležitou roli antibakteriálního obalu TYRX impregnovaného minocyklinem a rifampinem při snižování infekcí. Zařízení se skládá ze 2 polypropylenových síťovin spojených na 3 stranách 3mm švem a je k dispozici ve 2 velikostech pro umístění kardiostimulátorů a generátorů impulzů ICD. Tento polypropylenový obal uvolňuje minocyklin a rifampin z bioresorbovatelného polyarylátového polymeru po dobu přibližně 7 dnů přímo do kapsy generátoru CIED.

Kromě optimální přípravy kůže a perioperačních intravenózních antibiotik se další postupy ke snížení rizika infekcí CIED značně liší. Mnoho operátorů používá k výplachu kapsy během implantace zařízení antibakteriální roztok (např. polymyxin-B/bacitracin). Mnohá ​​centra navíc přijala rutinní používání profylaktických pooperačních antibiotik ke snížení rizika infekcí CIED. Žádná z těchto strategií však nebyla hodnocena v randomizovaných klinických studiích. Antibakteriální irigační roztok je drahý a perorální antibiotika jsou spojena s malým, ale klinicky významným rizikem nežádoucích účinků, včetně infekce Clostridium difficile. Proto jsou potřebné prospektivní randomizované studie k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivity intraoperačních antibakteriálních výplachů a pooperačních perorálních antibiotik.

Shrnutí významu: Infekce CIED představují hlavní komplikace implantací nebo revizí zařízení a jsou stále více rozšířené. Infekce jsou spojeny se zvýšenou morbiditou, mortalitou a náklady a je velmi obtížné je léčit. Nedávné studie zkoumaly způsoby, jak snížit výskyt infekcí CIED, a použití antibakteriálního obalu TYRX se ukázalo jako potenciální strategie prevence. Jiné strategie, včetně intraoperační antibakteriální irigace a pooperačních perorálních antibiotik, se běžně používají navzdory nedostatku prospektivních studií dokumentujících účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu. My a další jsme zaznamenali velmi nízkou incidenci (<1 %) infekcí CIED u vysoce rizikových pacientů, kteří dostávali antibakteriální obal TYRX. Jednou zajímavou možností je, že antibakteriální obal lze použít místo intraoperačních antibakteriálních výplachů a pooperačních perorálních antibiotik. Proto existuje důležitá mezera ve znalostech o osvědčených postupech k prevenci infekcí CIED u vysoce rizikových jedinců.

2.0 Odůvodnění a konkrétní cíle

KONKRÉTNÍ CÍL: otestovat hypotézu, že použití samotného antibakteriálního obalu TYRX není horší než strategie využívající antibakteriální obal a intraoperační antibakteriální irigant a pooperační perorální antibiotika pro snížení infekcí srdečního implantabilního zařízení u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory infekce .

Infekce CIED jsou zničující, ale potenciálně preventabilní komplikace. Dříve jsme provedli retrospektivní studii antibakteriálního obalu TYRX a zjistili jsme, že použití zařízení u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory pro infekci CIED bylo spojeno s výrazně sníženou mírou infekce (0,4 % se zařízením oproti 3 % bez, upravený poměr šancí [95% interval spolehlivosti]: 0,09 [0,01 až 0,73], P = 0,02). Všichni pacienti v naší předchozí studii měli intraoperační výplach kapsy zařízení roztokem polymyxinu-B/bacitracinu a dostávali rutinní pooperační perorální antibiotika v souladu s místní praxí. Nicméně, zda použití intraoperačních irigačních a pooperačních antibiotik snižuje riziko infekce, nebylo hodnoceno v prospektivních, randomizovaných studiích. Navíc není známo, zda tato léčba nabízí nějaký přírůstkový přínos oproti použití samotného antibakteriálního obalu TYRX.

Vzhledem ke značným nákladům na roztok polymyxin-B/bacitracinu a obavám ze zbytečného používání perorálních antibiotik a nově vznikajících rezistentních mikroorganismů je kriticky důležité zjistit, zda tato léčba nabízí nějaký přírůstkový přínos pro pacienty s vysokým rizikem infekce CIED, kteří dostávají Antibakteriální obal TYRX. Specifickým cílem této studie bude prospektivně otestovat hypotézu, že strategie snížení rizika infekce s použitím samotného antibakteriálního obalu TYRX není horší než strategie využívající obal s intraoperačním antibakteriálním irigantem a pooperačními perorálními antibiotiky u pacientů podstupujících proceduru CIED, kteří mají alespoň 2 rizikové faktory infekce CIED.

3.0 Předchozí studie na zvířatech a lidech

Antibakteriální obal TYRX účinně zabránil infekcím CIED na zvířecím modelu. Na zvířecím modelu přímé bakteriální inokulace do kapsy zařízení vykázal antibakteriální obal TYRX vynikající aktivitu proti Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli a Acinetobacter baumannii. Důležité je, že systémové hladiny minocyklinu a rifampinu byly nedetekovatelné.

Použití antibakteriálního obalu TYRX bylo v retrospektivních studiích u vysoce rizikových pacientů spojeno se sníženým výskytem infekcí CIED. V multicentrické studii bylo použití antibakteriálního obalu TYRX spojeno s nízkým rizikem infekcí CIED (0,5 %). Relativně krátká doba sledování (průměr: 1,9 měsíce) a absence kontrolní větve však omezovaly interpretaci výsledků studie. Na našem pracovišti jsme provedli retrospektivní kontrolovanou studii antibakteriálního obalu TYRX u pacientů s alespoň 2 rizikovými faktory infekce CIED. Mezi 260 příjemci obálky TYRX byla incidence infekce CIED po průměrné době sledování 18,7 měsíce 0,4 %, ve srovnání s 3 % u 639 vysoce rizikových kontrol, které obálku nedostaly (upravený poměr šancí: 0,09, 95% spolehlivost interval 0,01 až 0,73, P = 0,02). Další retrospektivní studie ve velkoobjemovém centru zjistila, že prevalence infekcí CIED se po zavedení antibakteriálního obalu TYRX do praxe snížila z 1,5 % na 0,6 % (P = 0,03).

Na základě těchto a dalších studií byl koncipován Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT). Tato přelomová studie bude prospektivně hodnotit účinnost antibakteriálního obalu TYRX-A. Námi navrhovaná studie však bude doplňovat studii WRAP-IT, protože budeme konkrétně hodnotit, zda samotný antibakteriální obal TYRX-A nabízí dostatečnou ochranu proti infekcím CIED bez použití intraoperačního antibakteriálního roztoku a pooperačních perorálních antibiotik.

6.0 Studijní postupy

Implantace zařízení a sledování. Postupy CIED budou prováděny v souladu se zavedenými postupy. U všech pacientů budou aplikovány perioperační postupy ke snížení rizika infekce CIED včetně optimální přípravy kůže a intravenózních antibiotik (cefazolin nebo vankomycin). Všichni pacienti obdrží vstřebatelný antibakteriální obal TYRX. Pacienti randomizovaní do ramene s intraoperačním antibakteriálním irigantem/pooperačním perorálním antibiotikem (kontrolní) podstoupí výplach kapsy zařízení až 1 litrem roztoku polymyxinu-B/bacitracinu. Pacienti v kontrolní větvi budou také dostávat 3 dny pooperačních perorálních antibiotik (cefalexin 500 mg 3krát denně, klindamycin 300 mg 3krát denně nebo levofloxacin 500 mg jednou denně) podle rutinního postupu objednávání zkoušejícího s uvážením pro každého jednotlivého pacienta. Pacienti randomizovaní do experimentální větve nebudou dostávat intraoperační antibakteriální výplach (bude jim povolen výplach až 1 litrem sterilního fyziologického roztoku), ani pooperační perorální antibiotika.

Všichni pacienti budou po výkonech sledováni podle zavedených praktických pokynů. Minimálně 4 týdny po zákroku budou pacienti sledováni za účelem kontroly rány, po 6 měsících a poté každý rok nebo častěji podle klinického stavu každého pacienta. Při 4týdenní pooperační návštěvě bude pořízena digitální fotografie kapsy přístroje. Kromě toho studijní sestra zatelefonuje každému pacientovi 3 měsíce po implantaci, aby vyhodnotila symptomy a známky infekce. Pro účely studie budou pacienti nadále sledováni po dobu minimálně 6 měsíců po zákroku, ale další údaje o sledování po šesti měsících mohou být průběžně shromažďovány až do uzavření studie.

Zjištění primárního cíle: infekce CIED po minimálně 6měsíčním období sledování. Primárním koncovým bodem studie bude infekce CIED vedoucí k úplnému odstranění systému CIED, antibiotická terapie u pacientů, kteří nejsou kandidáty na odstranění systému, nebo smrt v důsledku infekce CIED. Abychom se vyhnuli zkreslení detekce, budeme prospektivně aplikovat kritéria pro definici primárního cílového ukazatele a požádáme ošetřující lékaře, aby důkladně dokumentovali objektivní nálezy.

Příklady objektivních příznaků infekce CIED.

Objektivní nálezy infekce CIED

• Horečka nebo leukocytóza bez alternativního vysvětlení (např. infekce močových cest nebo zápal plic)
• Citlivost, erytém nebo teplo v místě pulzního generátoru
• Hnisavý výtok z místa pulzního generátoru (z řezu nebo píštěle)
• Kultivace pozitivní krve nebo pulzního generátoru
• Vegetace přilnavá k hardwaru CIED
• Hnisavý materiál v kapse pulzního generátoru po reoperaci

Digitální fotografie kapsy zařízení bude běžně pořizována při pooperační návštěvě a vždy, když je zvažována infekce CIED. V případě podezření na infekci CIED se ošetřujícím lékařům důrazně doporučuje, aby si před zahájením antibiotické terapie odebrali kultury periferní krve a během odstranění systému CIED provedli intraoperační kultivace. Panel 3 lékařů v koordinačním centru, kteří jsou zaslepeni k zadání studie (experimentální versus kontrola), bude nezávisle posuzovat výsledky v „reálném čase“ a bude hlasovat, zda byla splněna kritéria pro infekci CIED či nikoli. Menší povrchová infekce řezu, která nezahrnuje kapsu generátoru, nemá za následek žádné systémové příznaky nebo známky a je léčena buď pozorováním, nebo krátkou léčbou perorálními antibiotiky, nebude považována za infekci CIED, ale bude považovány za sekundární koncový bod.

Dohled nad studií: Hlavní zkoušející v každé studii bude odpovědný za všechny aspekty studie na svých příslušných místech. Aby byla zajištěna věrnost protokolu studie, nezávislý koordinátor studie na Vanderbiltově univerzitě, který není přímo zapojen do studie, zkontroluje při zahájení studie a prvního pacienta zapsaného na každém místě a poté náhodný výběr (10 %) záznamů pacientů. na každém pracovišti (včetně Vanderbilt University) průběžně podle dohody o monitorování po celou dobu trvání studie a čtvrtletně připravovat zprávu pro hlavního řešitele studie.