Perioperative Antibiotikatherapie zur Vorbeugung von Infektionen durch implantierbare elektronische Herzgeräte. (ENVELOPE)

1.0 Hintergrund

Die Anzahl implantierbarer elektronischer Herzgeräte (CIEDs), die jedes Jahr implantiert werden, ist in den letzten zwei Jahrzehnten schnell gewachsen, hauptsächlich aufgrund der zunehmenden Verwendung von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICDs) und Geräten, die in der Lage sind, eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) durchzuführen. CIEDs werden zunehmend bei älteren Patienten mit mehreren medizinischen Komorbiditäten eingesetzt. Infolgedessen sind CIED-Infektionen, definiert als Infektionen, die die Generatorimplantationsstelle (Tasche) und/oder intravaskuläre Elektroden betreffen, zunehmend verbreitet, wobei die Wachstumsrate von Infektionen die von CIED-Verfahren übertrifft. Die Zunahme der Inzidenz von CIED-Infektionen hat das Wachstum bei der Geräteimplantation übertroffen, was zum großen Teil auf die medizinische Komplexität der heutigen CIED-Patienten zurückzuführen ist. Diese verheerenden Komplikationen sind mit erheblichen Kosten, Morbidität und Mortalität verbunden. Die Wahrscheinlichkeit sowohl kurzfristiger als auch langfristiger Sterblichkeit ist bei Patienten, die an CIED-Infektionen leiden, mindestens doppelt so hoch, und das langfristige Überleben ist bei Frauen besonders schlecht.

Patientenspezifische Risikofaktoren für CIED-Infektionen wurden in mehreren Registern und Fall-Kontroll-Studien untersucht. Bei Patienten mit mindestens zwei Risikofaktoren liegt die berichtete Inzidenz einer CIED-Infektion bei 2-3 %. Die Behandlung dieser Infektionen ist komplex und teuer. Der Eckpfeiler des Managements ist die vollständige Entfernung aller infizierten Hardware, wann immer dies möglich ist, was an sich schon erhebliche Risiken für die Patienten birgt. Daher ist die Prävention von Infektionen von entscheidender Bedeutung.

Best Practices zur Reduzierung von CIED-Infektionen sind ein aktives Forschungsgebiet. Da die meisten Infektionen als Folge einer bakteriellen Aussaat zum Zeitpunkt der Geräteimplantation oder -revision auftreten, ist eine sorgfältige Beachtung einer streng sterilen Technik zwingend erforderlich. Eine optimale Hautvorbereitung und perioperative intravenöse Antibiotika wurden in randomisierten kontrollierten Studien mit einer reduzierten Rate von CIED-Infektionen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben mehrere neuere retrospektive Studien eine wichtige Rolle der mit Minocyclin und Rifampin imprägnierten antibakteriellen TYRX-Hülle bei der Reduzierung von Infektionen nahegelegt. Das Gerät besteht aus 2 Polypropylen-Netzbahnen, die an 3 Seiten mit einer 3-mm-Naht verbunden sind, und ist in 2 Größen zur Aufnahme von Herzschrittmachern und ICD-Impulsgeneratoren erhältlich. Diese Polypropylenhülle setzt Minocyclin und Rifampin aus einem bioresorbierbaren Polyarylatpolymer über etwa 7 Tage direkt in die Tasche des CIED-Generators frei.

Abgesehen von einer optimalen Hautvorbereitung und perioperativen intravenösen Antibiotika sind andere Praktiken zur Verringerung des Risikos von CIED-Infektionen sehr unterschiedlich. Viele Bediener verwenden eine antibakterielle Lösung (z. B. Polymyxin-B/Bacitracin), um die Tasche während der Geräteimplantation zu spülen. Darüber hinaus haben viele Zentren die routinemäßige Anwendung von prophylaktischen postoperativen Antibiotika eingeführt, um das Risiko von CIED-Infektionen zu verringern. Keine dieser Strategien wurde jedoch in randomisierten klinischen Studien evaluiert. Antibakterielle Spüllösungen sind teuer, und orale Antibiotika sind mit einem geringen, aber klinisch bedeutsamen Risiko von Nebenwirkungen verbunden, einschließlich einer Infektion mit Clostridium difficile. Daher sind prospektive randomisierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz von intraoperativen antibakteriellen Spülungen und postoperativen oralen Antibiotika zu bewerten.

Zusammenfassung der Bedeutung: CIED-Infektionen stellen schwerwiegende Komplikationen bei Geräteimplantationen oder -revisionen dar und werden immer häufiger. Infektionen sind mit erhöhter Morbidität, Mortalität und Kosten verbunden und sehr schwierig zu behandeln. Jüngste Studien haben Möglichkeiten untersucht, das Auftreten von CIED-Infektionen zu reduzieren, und die Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle hat sich als potenzielle Präventionsstrategie herausgestellt. Andere Strategien, einschließlich intraoperativer antibakterieller Spülung und postoperativer oraler Antibiotika, werden häufig verwendet, obwohl es an prospektiven Studien zur Dokumentation von Wirksamkeit, Sicherheit und Kosteneffizienz mangelt. Wir und andere haben über eine sehr geringe Inzidenz (< 1 %) von CIED-Infektionen bei Hochrisikopatienten berichtet, die die antibakterielle TYRX-Hülle erhielten. Eine faszinierende Möglichkeit besteht darin, dass die antibakterielle Hülle anstelle der intraoperativen antibakteriellen Spülung und der postoperativen oralen Antibiotika verwendet werden kann. Daher besteht eine wichtige Wissenslücke über die besten Praktiken zur Vorbeugung von CIED-Infektionen bei Personen mit hohem Risiko.

2.0 Begründung und spezifische Ziele

SPEZIFISCHES ZIEL: Prüfung der Hypothese, dass die Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle allein einer Strategie unter Verwendung der antibakteriellen Hülle und der intraoperativen antibakteriellen Spüllösung und der postoperativen oralen Antibiotika zur Reduzierung von Infektionen mit Herzimplantaten bei Patienten mit ≥2 Risikofaktoren für eine Infektion nicht unterlegen ist .

CIED-Infektionen sind verheerende, aber potenziell vermeidbare Komplikationen. Wir haben zuvor eine retrospektive Studie zur antibakteriellen TYRX-Hülle durchgeführt und festgestellt, dass die Verwendung des Geräts bei Patienten mit ≥ 2 Risikofaktoren für eine CIED-Infektion mit einer deutlich verringerten Infektionsrate verbunden war (0,4 % mit dem Gerät gegenüber 3 % ohne, adjustiertes Odds Ratio [95 % Konfidenzintervall]: 0,09 [0,01 bis 0,73], P = 0,02). Alle Patienten in unserer vorherigen Studie hatten eine intraoperative Spülung der Gerätetasche mit Polymyxin-B/Bacitracin-Lösung und erhielten routinemäßig postoperative orale Antibiotika in Übereinstimmung mit den örtlichen Gepflogenheiten. Ob jedoch die Anwendung von intraoperativen Spülmitteln und postoperativen Antibiotika das Infektionsrisiko verringert, wurde nicht in prospektiven, randomisierten Studien untersucht. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob diese Behandlungen einen zusätzlichen Vorteil gegenüber der Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle allein bieten.

Angesichts der erheblichen Kosten der Polymyxin-B/Bacitracin-Lösung und der Bedenken hinsichtlich des unnötigen Einsatzes oraler Antibiotika und der Entstehung resistenter Mikroorganismen ist es von entscheidender Bedeutung festzustellen, ob diese Behandlungen einen zusätzlichen Nutzen für Patienten mit hohem Risiko für eine CIED-Infektion bieten, die das erhalten TYRX antibakterielle Hülle. Das spezifische Ziel dieser Studie wird es sein, die Hypothese prospektiv zu testen, dass eine Strategie zur Reduzierung des Infektionsrisikos unter Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle allein einer Strategie unter Verwendung der Hülle mit intraoperativer antibakterieller Spülung und postoperativen oralen Antibiotika bei Patienten, die sich einem CIED-Verfahren unterziehen, nicht unterlegen ist mindestens 2 CIED-Infektionsrisikofaktoren.

3.0 Frühere Tier- und Humanstudien

Die antibakterielle TYRX-Hülle verhinderte in einem Tiermodell wirksam CIED-Infektionen. In einem Tiermodell mit direkter bakterieller Inokulation in die Gerätetasche zeigte die antibakterielle TYRX-Hülle eine hervorragende Aktivität gegen Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli und Acinetobacter baumannii. Wichtig ist, dass die systemischen Konzentrationen von Minocyclin und Rifampin nicht nachweisbar waren.

Die Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle wurde in retrospektiven Studien mit Hochrisikopatienten mit einer verringerten Inzidenz von CIED-Infektionen in Verbindung gebracht. In einer multizentrischen Studie war die Verwendung der antibakteriellen TYRX-Hülle mit einem geringen Risiko für CIED-Infektionen verbunden (0,5 %). Allerdings schränkten die relativ kurze Nachbeobachtungszeit (Mittelwert: 1,9 Monate) und das Fehlen eines Kontrollarms die Interpretation der Studienergebnisse ein. Wir haben an unserer Einrichtung eine retrospektive kontrollierte Studie zur antibakteriellen TYRX-Hülle bei Patienten mit mindestens 2 CIED-Infektionsrisikofaktoren durchgeführt. Unter 260 Empfängern von TYRX-Umschlägen betrug die Inzidenz einer CIED-Infektion nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 18,7 Monaten 0,4 %, verglichen mit 3 % bei 639 Hochrisiko-Kontrollpersonen, die den Umschlag nicht erhielten (angepasstes Odds-Ratio: 0,09, 95 % Konfidenz Intervall 0,01 bis 0,73, P = 0,02). Eine weitere retrospektive Studie in einem Zentrum mit hohem Volumen ergab, dass die Prävalenz von CIED-Infektionen von 1,5 % auf 0,6 % zurückging, nachdem die antibakterielle TYRX-Hülle in die Praxis eingeführt wurde (p = 0,03).

Basierend auf diesen und anderen Studien wurde die Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT) konzipiert. Diese wegweisende Studie wird prospektiv die Wirksamkeit der antibakteriellen Hülle von TYRX-A bewerten. Unsere vorgeschlagene Studie wird jedoch die WRAP-IT-Studie ergänzen, da wir speziell untersuchen werden, ob die antibakterielle TYRX-A-Hülle allein einen ausreichenden Schutz gegen CIED-Infektionen ohne die Verwendung einer intraoperativen antibakteriellen Lösung und postoperativer oraler Antibiotika bietet.

6.0 Studienverfahren

Geräteimplantation und Nachsorge. CIED-Verfahren werden in Übereinstimmung mit etablierten Praxisrichtlinien durchgeführt. Perioperative Verfahren zur Verringerung des Risikos einer CIED-Infektion, einschließlich optimaler Hautvorbereitung und intravenöser Antibiotika (Cefazolin oder Vancomycin), werden bei allen Patienten angewendet. Alle Patienten erhalten die resorbierbare antibakterielle Hülle von TYRX. Patienten, die randomisiert dem Arm mit intraoperativer antibakterieller Spülung/postoperativem oralem Antibiotikum (Kontrolle) zugewiesen wurden, erhalten eine Spülung der Gerätetasche mit bis zu 1 Liter Polymyxin-B/Bacitracin-Lösung. Patienten im Kontrollarm erhalten außerdem 3 Tage lang postoperative orale Antibiotika (Cephalexin 500 mg 3-mal täglich, Clindamycin 300 mg 3-mal täglich oder Levofloxacin 500 mg einmal täglich) gemäß der routinemäßigen Bestellpraxis des Prüfarztes mit Ermessen für jeden einzelnen Patienten. Patienten, die in den Versuchsarm randomisiert wurden, erhalten weder eine intraoperative antibakterielle Spülung (es ist eine Spülung mit bis zu 1 Liter steriler Kochsalzlösung erlaubt) noch postoperative orale Antibiotika.

Alle Patienten werden nach ihren Eingriffen gemäß den etablierten Praxisrichtlinien weiterverfolgt. Die Patienten werden mindestens 4 Wochen nach dem Eingriff zur Wundkontrolle, nach 6 Monaten und dann jedes Jahr oder häufiger, je nach klinischem Zustand des Patienten, untersucht. Beim 4-wöchigen postoperativen Besuch wird ein digitales Foto der Gerätetasche aufgenommen. Darüber hinaus wird die Studienschwester jeden Patienten 3 Monate nach der Implantation anrufen, um ihn auf Symptome und Anzeichen einer Infektion zu untersuchen. Für die Zwecke der Studie werden die Patienten für mindestens 6 Monate nach dem Eingriff weiter beobachtet, aber zusätzliche Follow-up-Daten nach sechs Monaten können kontinuierlich bis zum Abschluss der Studie erhoben werden.

Ermittlung des primären Endpunkts: CIED-Infektion nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Der primäre Studienendpunkt wird eine CIED-Infektion sein, die zu einer vollständigen Entfernung des CIED-Systems führt, eine Antibiotikatherapie bei Patienten, die keine Kandidaten für eine Systementfernung sind, oder der Tod aufgrund einer CIED-Infektion. Um Detektionsbias zu vermeiden, werden wir prospektiv Kriterien für die Definition des primären Endpunkts anwenden und behandelnde Ärzte bitten, objektive Befunde gründlich zu dokumentieren.

Beispiele für objektive Anzeichen einer CIED-Infektion.

Objektive Befunde einer CIED-Infektion

• Fieber oder Leukozytose ohne alternative Erklärung (z. B. Harnwegsinfektion oder Lungenentzündung)
• Empfindlichkeit, Erythem oder Wärme an der Stelle des Aggregats
• Eitriger Ausfluss an der Stelle des Impulsgenerators (aus Einschnitt oder Fistel)
• Positive Blut- oder Pulsgeneratorkulturen
• An CIED-Hardware anhaftende Vegetation
• Eitriges Material in der Tasche des Aggregats bei erneuter Operation

Beim postoperativen Besuch und immer dann, wenn eine CIED-Infektion in Betracht gezogen wird, wird routinemäßig ein digitales Foto der Gerätetasche aufgenommen. Bei Verdacht auf eine CIED-Infektion wird den behandelnden Ärzten dringend empfohlen, vor Beginn der Antibiotikatherapie periphere Blutkulturen und intraoperative Kulturen während der Entfernung des CIED-Systems zu entnehmen. Ein Gremium aus 3 Ärzten im koordinierenden Zentrum, die gegenüber der Studienzuweisung (experimentell versus Kontrolle) verblindet sind, wird die Ergebnisse unabhängig in „Echtzeit“ beurteilen und darüber abstimmen, ob die Kriterien für eine CIED-Infektion erfüllt sind oder nicht. Eine geringfügige oberflächliche Infektion der Inzision, die nicht die Generatortasche betrifft, zu keinen systemischen Symptomen oder Anzeichen führt und entweder durch Beobachtung oder eine kurze orale Antibiotikakur behandelt wird, wird nicht als CIED-Infektion gezählt, wird es aber als sekundärer Endpunkt angesehen.

Studienaufsicht: Der Hauptprüfer an jedem Studienort ist für alle Aspekte der Studie an seinem jeweiligen Standort verantwortlich. Um die Einhaltung des Studienprotokolls zu gewährleisten, wird ein unabhängiger Studienkoordinator der Vanderbilt University, der nicht direkt an der Studie beteiligt ist, bei Beginn der Studie und dem ersten Patienten, der an jedem Standort aufgenommen wird, und dann eine zufällige Auswahl (10 %) der Patientenakten überprüfen an jedem Standort (einschließlich der Vanderbilt University) kontinuierlich gemäß der Überwachungsvereinbarung während der gesamten Dauer der Studie durchführen und vierteljährlich einen Bericht für den Hauptforscher der Studie erstellen.