Perioperatív antibiotikum terápia a szívbeültethető elektronikus készülékek fertőzéseinek megelőzésére. (ENVELOPE)

1.0 Háttér

Az évente beültetett szívbeültethető elektronikus eszközök (CIED) száma gyorsan nőtt az elmúlt két évtizedben, nagyrészt a beültethető kardioverter-defibrillátorok (ICD-k) és a szív-reszinkronizációs terápia (CRT) elvégzésére alkalmas eszközök terjedő használatának köszönhetően. A CIED-ket egyre gyakrabban alkalmazzák az idősebb betegeknél, akiknek számos társbetegsége van. Ennek eredményeként a CIED fertőzések, amelyeket úgy határoznak meg, mint a generátor implantátum helyét (zsebét) és/vagy az intravaszkuláris vezetékeket érintő fertőzések, egyre inkább elterjedtek, és a fertőzések növekedési üteme meghaladja a CIED eljárásokét. A CIED-fertőzések előfordulásának növekedése meghaladta az eszközbeültetés növekedését, nagyrészt a mai CIED-betegek orvosi összetettsége miatt. Ezek a pusztító szövődmények jelentős költségekkel, morbiditással és halálozással járnak. Mind a rövid, mind a hosszú távú halálozás esélye legalább megkétszereződik a CIED-fertőzésben szenvedő betegeknél, és a hosszú távú túlélés különösen rossz a nők esetében.

A CIED fertőzések beteg-specifikus kockázati tényezőit több regiszterben és eset-kontroll vizsgálatban vizsgálták. A legalább két kockázati tényezővel rendelkező betegeknél a CIED fertőzés jelentett incidenciája 2-3%. Ezen fertőzések kezelése bonyolult és költséges. A kezelés sarokköve az összes fertőzött hardver teljes eltávolítása, amikor csak lehetséges, ami önmagában is jelentős kockázatot jelent a betegek számára. Ezért nagyon fontos a fertőzések megelőzése.

A CIED fertőzések csökkentésének legjobb gyakorlatai a kutatás aktív területei. Mivel a legtöbb fertőzés a baktériumok beültetése miatt következik be az eszköz beültetése vagy felülvizsgálata során, a szigorú sterilitási technika gondos odafigyelése kötelező. Az optimális bőrelőkészítés és a perioperatív intravénás antibiotikumok a CIED-fertőzések csökkenésével jártak a randomizált, kontrollos vizsgálatokban. Ezenkívül számos közelmúltbeli retrospektív tanulmány azt sugallta, hogy a minociklinnel és rifampinnal impregnált TYRX antibakteriális burok fontos szerepet játszik a fertőzések csökkentésében. A készülék 2 db polipropilén hálólapból áll, amelyek 3 oldalán 3 mm-es varrással vannak összekötve, és 2 méretben kapható pacemaker és ICD impulzusgenerátorok elhelyezésére. Ez a polipropilén boríték a minociklint és a rifampint felszabadítja egy bioreszorbeálódó poliarilát polimerből körülbelül 7 nap alatt, közvetlenül a CIED generátor zsebébe.

A bőr optimális előkészítésén és a perioperatív intravénás antibiotikumokon kívül a CIED fertőzések kockázatának csökkentésére szolgáló egyéb gyakorlatok is nagyon eltérőek. Sok kezelő antibakteriális oldatot (pl. polimixin-B/bacitracin) használ a zseb öntözésére az eszköz beültetése során. Ezen túlmenően, sok központ alkalmazza a profilaktikus posztoperatív antibiotikumok rutinszerű használatát a CIED fertőzések kockázatának csökkentése érdekében. Azonban ezen stratégiák egyikét sem értékelték randomizált klinikai vizsgálatokban. Az antibakteriális öntözőoldat drága, és az orális antibiotikumok csekély, de klinikailag jelentős kockázattal járnak a mellékhatások, köztük a Clostridium difficile fertőzés kockázatával. Ezért prospektív randomizált vizsgálatokra van szükség az intraoperatív antibakteriális öblítés és a posztoperatív orális antibiotikumok hatékonyságának, biztonságosságának és költséghatékonyságának értékeléséhez.

A jelentőség összefoglalása: A CIED-fertőzések az eszközbeültetések vagy -felülvizsgálatok fő szövődményei, és egyre gyakoribbak. A fertőzések fokozott megbetegedéssel, mortalitással és költségekkel járnak, és nagyon nehezen kezelhetők. A közelmúltban végzett tanulmányok feltárták a CIED fertőzések előfordulásának csökkentésének módjait, és a TYRX antibakteriális boríték használata a megelőzés lehetséges stratégiájaként jelent meg. Más stratégiákat, beleértve az intraoperatív antibakteriális öblítést és a posztoperatív orális antibiotikumokat, gyakran alkalmazzák annak ellenére, hogy nincsenek prospektív tanulmányok, amelyek dokumentálnák a hatékonyságot, a biztonságot és a költséghatékonyságot. Mi és mások a CIED fertőzések nagyon alacsony előfordulási gyakoriságáról (<1%) számoltunk be a TYRX antibakteriális borítékot kapó, magas kockázatú betegek körében. Az egyik érdekes lehetőség az, hogy az antibakteriális boríték használható intraoperatív antibakteriális öblítés és posztoperatív orális antibiotikumok helyett. Ezért jelentős hiányosságok vannak az ismeretek terén a CIED fertőzések megelőzésére szolgáló legjobb gyakorlatokkal kapcsolatban a magas kockázatú egyéneknél.

2.0 Indoklás és konkrét célok

KÜLÖNLEGES CÉL: annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a TYRX antibakteriális burok használata önmagában nem rosszabb, mint az antibakteriális burkot és intraoperatív antibakteriális irrigáns és posztoperatív orális antibiotikumokat használó stratégia a szívbeültethető eszköz fertőzéseinek csökkentésére olyan betegeknél, akiknél a fertőzés kockázati tényezője ≥ 2 .

A CIED fertőzések pusztító, de potenciálisan megelőzhető szövődmények. Korábban végeztünk egy retrospektív vizsgálatot a TYRX antibakteriális borítékról, és azt találtuk, hogy az eszköz használata olyan betegeknél, akiknél a CIED fertőzés kockázati tényezője ≥ 2, jelentősen csökkent fertőzési rátával (0,4% eszközzel, szemben 3% anélkül, korrigált esélyhányados [95%-os konfidencia intervallum]: 0,09 [0,01-0,73], P =0,02). Korábbi vizsgálatunkban minden betegnél intraoperatív irrigáltuk az eszköz zsebét polimixin-B/bacitracin oldattal, és rutinszerű posztoperatív orális antibiotikumot kapott a helyi gyakorlatnak megfelelően. Prospektív, randomizált vizsgálatokban azonban nem értékelték, hogy az intraoperatív irrigáns és posztoperatív antibiotikumok alkalmazása csökkenti-e a fertőzés kockázatát. Ezen túlmenően nem ismert, hogy ezek a kezelések jelentenek-e további előnyöket a TYRX antibakteriális boríték önmagában történő használatához képest.

Tekintettel a polimixin-B/bacitracin oldat jelentős költségére, valamint az orális antibiotikumok szükségtelen használatával és az újonnan felbukkanó rezisztens mikroorganizmusokkal kapcsolatos aggodalmakra, kulcsfontosságú annak megállapítása, hogy ezek a kezelések jelentenek-e további előnyöket azoknak a betegeknek, akiknél magas a CIED fertőzés kockázata. TYRX antibakteriális boríték. Ennek a tanulmánynak a konkrét célja annak a hipotézisnek a prospektív tesztelése lesz, miszerint a TYRX antibakteriális borítékot önmagában alkalmazó fertőzési kockázat-csökkentő stratégia nem rosszabb, mint az intraoperatív antibakteriális öblítővel és posztoperatív orális antibiotikumokkal végzett boríték alkalmazása olyan CIED eljáráson átesett betegeknél, akik legalább 2 CIED fertőzés kockázati tényező.

3.0 Korábbi állat- és embertanulmányok

A TYRX antibakteriális boríték hatékonyan akadályozta meg a CIED fertőzéseket állatmodellben. Az eszköz zsebébe történő közvetlen bakteriális beoltás állatmodelljében a TYRX antibakteriális boríték kiváló aktivitást mutatott a Staphylococcus epidermidis, a Staphylococcus capitis, az Escherichia coli és az Acinetobacter baumannii ellen. Fontos, hogy a minociklin és a rifampin szisztémás szintje nem volt kimutatható.

A TYRX antibakteriális burok használata a CIED fertőzések előfordulásának csökkenésével járt a magas kockázatú betegeken végzett retrospektív vizsgálatokban. Egy többközpontú vizsgálatban a TYRX antibakteriális boríték használata a CIED fertőzések alacsony kockázatával (0,5%) társult. A viszonylag rövid követési időszak (átlag: 1,9 hónap) és a kontroll kar hiánya azonban korlátozta a vizsgálat eredményeinek értelmezését. Intézményünkben a TYRX antibakteriális burok retrospektív, kontrollált vizsgálatát végeztük legalább 2 CIED fertőzési kockázati tényezővel rendelkező betegeken. A 260 TYRX-borítékot átvevő személy között a CIED-fertőzés előfordulási gyakorisága átlagosan 18,7 hónapos követési időszak után 0,4%, szemben a 639 magas kockázatú kontrollcsoport 3%-ával, akik nem kapták meg a borítékot (korrigált esélyhányados: 0,09, 95%-os megbízhatóság). intervallum 0,01-0,73, P =0,02). Egy másik retrospektív tanulmány egy nagy volumenű központban azt találta, hogy a CIED fertőzések prevalenciája 1,5%-ról 0,6%-ra csökkent a TYRX antibakteriális burok gyakorlatba ültetését követően (P = 0,03).

Ezen és más tanulmányok alapján született meg a Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT). Ez a mérföldkőnek számító próba a TYRX-A antibakteriális boríték hatékonyságát prospektíven értékeli. Javasolt tanulmányunk azonban kiegészíti a WRAP-IT vizsgálatot, mivel kifejezetten azt értékeljük, hogy a TYRX-A antibakteriális boríték önmagában elegendő védelmet nyújt-e a CIED fertőzésekkel szemben intraoperatív antibakteriális oldat és posztoperatív orális antibiotikumok alkalmazása nélkül.

6.0 Tanulmányi eljárások

Készülék beültetés és nyomon követés. A CIED-eljárásokat a megállapított gyakorlati irányelveknek megfelelően hajtják végre. A CIED fertőzés kockázatának csökkentésére szolgáló perioperatív eljárásokat, beleértve az optimális bőrelőkészítést és az intravénás antibiotikumokat (cefazolin vagy vancomycin), minden betegnél alkalmazni kell. Minden beteg TYRX felszívódó antibakteriális borítékot kap. Az intraoperatív antibakteriális öblítő/posztoperatív orális antibiotikum (kontroll) karba randomizált betegeknél a készülék zsebét legfeljebb 1 liter polimixin-B/bacitracin oldattal kell öblíteni. A kontroll karba tartozó betegek 3 napig posztoperatív orális antibiotikumot is kapnak (naponta háromszor 500 mg cefalexint, naponta háromszor 300 mg klindamicint vagy naponta egyszer 500 mg levofloxacint), a vizsgáló szokásos rendelési gyakorlata szerint, minden egyes beteg mérlegelése szerint. A kísérleti csoportba randomizált betegek nem kapnak intraoperatív antibakteriális öblítést (legfeljebb 1 liter steril sóoldattal), sem posztoperatív orális antibiotikumot.

Minden beteget követni fognak az eljárások után a megállapított gyakorlati irányelvek szerint. A betegeket legalább 4 héttel az eljárás után sebellenőrzéssel látják el, 6 hónap elteltével, majd évente vagy gyakrabban, az egyes betegek klinikai állapotától függően. A 4 hetes posztoperatív vizit során digitális fénykép készül a készülék zsebéről. Ezenkívül a vizsgálati nővér a beültetés után 3 hónappal telefonál minden páciensnek, hogy felmérje a fertőzés tüneteit és jeleit. A vizsgálat céljaira a betegeket az eljárást követően legalább 6 hónapig követik, de hat hónap elteltével folyamatosan gyűjthetők további nyomon követési adatok a vizsgálat lezárásáig.

Az elsődleges végpont megállapítása: CIED fertőzés legalább 6 hónapos követési időszak után. A vizsgálat elsődleges végpontja a CIED-fertőzés, amely a CIED-rendszer teljes eltávolítását, az antibiotikum-terápiát azoknál a betegeknél, akiknél nem jelölték meg a rendszer eltávolítását, vagy a CIED-fertőzés miatti halált eredményez. Az észlelési torzítás elkerülése érdekében előretekintően kritériumokat alkalmazunk az elsődleges végpont meghatározásához, és felkérjük a kezelőorvosokat, hogy alaposan dokumentálják az objektív eredményeket.

Példák a CIED fertőzés objektív jeleire.

A CIED fertőzés objektív megállapításai

• Láz vagy leukocitózis alternatív magyarázat nélkül (pl. húgyúti fertőzés vagy tüdőgyulladás)
• Érzékenység, bőrpír vagy melegség az impulzusgenerátor helyén
• Gennyes váladékozás az impulzusgenerátor helyéről (metszésből vagy fisztulából)
• Pozitív vér vagy impulzusgenerátor hely kultúrák
• A CIED hardverhez tapadó növényzet
• Gennyes anyag az impulzusgenerátor zsebében újraműtét után

A készülék zsebéről rutinszerűen digitális fénykép készül a posztoperatív vizit alkalmával, és minden alkalommal, amikor a CIED-fertőzés megfontolandó. CIED-fertőzés gyanúja esetén a kezelőorvosokat erősen javasoljuk, hogy az antibiotikum-terápia megkezdése előtt vegyenek perifériás vértenyészetet, illetve a CIED-rendszer eltávolítása során intraoperatív tenyészeteket vegyenek. A koordináló központban egy 3 olyan orvosból álló testület, akik vakok a vizsgálati feladatokra (kísérleti és kontroll) függetlenül, „valós időben” döntenek az eredményekről, és szavaznak arról, hogy a CIED fertőzés kritériumai teljesültek-e vagy sem. A metszés enyhe felületes fertőzése, amely nem érinti a generátor zsebet, nem okoz szisztémás tüneteket vagy jeleket, és megfigyeléssel vagy rövid orális antibiotikum kúrával kezelik, nem számít CIED fertőzésnek, hanem másodlagos végpontnak tekinthető.

Vizsgálat felügyelete: Minden egyes vizsgálati helyszín vezető vizsgálója felelős a vizsgálat minden vonatkozásáért a megfelelő helyszíneken. A vizsgálati protokollhoz való hűség biztosítása érdekében a Vanderbilt Egyetem független vizsgálati koordinátora, aki nem vesz részt közvetlenül a vizsgálatban, a vizsgálat megkezdésekor felülvizsgálja az egyes helyszíneken az első beiratkozott pácienst, majd véletlenszerűen kiválasztja a betegrekordokat (10%). minden helyszínen (beleértve a Vanderbilt Egyetemet is) a megfigyelési megállapodásban meghatározott módon a vizsgálat teljes időtartama alatt, és negyedévente jelentést készít a vizsgálat vezető kutatója számára.