Antibioticoterapia Perioperatória para Prevenir Infecções de Dispositivos Eletrônicos Implantáveis ​​Cardíacos. (ENVELOPE)

1.0 Plano de fundo

O número de dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis ​​(DCEIs) implantados a cada ano cresceu rapidamente nas últimas duas décadas, em grande parte devido à expansão do uso de cardioversores-desfibriladores implantáveis ​​(CDIs) e dispositivos capazes de fornecer terapia de ressincronização cardíaca (TRC). Os DCEIs têm sido cada vez mais utilizados em pacientes idosos com múltiplas comorbidades médicas. Como resultado, as infecções de DCEI, definidas como infecções envolvendo o local do implante do gerador (bolsa) e/ou eletrodos intravasculares, tornaram-se cada vez mais prevalentes, com a taxa de crescimento de infecções superando a dos procedimentos de DCEI. O aumento na incidência de infecções por DCEI ultrapassou o crescimento na implantação de dispositivos, em grande parte devido à complexidade médica dos pacientes atuais de DCEI. Essas complicações devastadoras estão associadas a custos, morbidade e mortalidade significativos. As chances de mortalidade a curto e longo prazo são pelo menos dobradas em pacientes que sofrem de infecções por DCEI, e a sobrevida a longo prazo é particularmente baixa em mulheres.

Os fatores de risco específicos do paciente para infecções por DCEI foram examinados em vários registros e estudos de caso-controle. Para pacientes com pelo menos dois fatores de risco, a incidência relatada de infecção por DCEI é de 2-3%. O manejo dessas infecções é complexo e caro. A pedra angular do gerenciamento é a remoção completa de todo o hardware infectado sempre que possível, o que por si só representa riscos significativos para os pacientes. Portanto, a prevenção de infecções é crucial.

As melhores práticas para reduzir infecções de DCEI são uma área ativa de pesquisa. Uma vez que a maioria das infecções ocorre como resultado de semeadura bacteriana no momento da implantação ou revisão do dispositivo, é obrigatória a atenção cuidadosa à técnica estéril estrita. A preparação ideal da pele e os antibióticos intravenosos perioperatórios foram associados a uma taxa reduzida de infecções por DCEI em estudos controlados randomizados. Além disso, vários estudos retrospectivos recentes sugeriram um papel importante do envelope antibacteriano TYRX impregnado com minociclina e rifampicina na redução de infecções. O dispositivo consiste em 2 folhas de malha de polipropileno unidas em 3 lados com uma costura de 3 mm e está disponível em 2 tamanhos para acomodar geradores de pulsos de marcapasso e CDI. Este envelope de polipropileno libera minociclina e rifampicina de um polímero de poliarilato bioabsorvível durante aproximadamente 7 dias, diretamente no bolso do gerador de DCEI.

Além da preparação ideal da pele e antibióticos intravenosos perioperatórios, outras práticas para reduzir o risco de infecções por DCEI variam amplamente. Muitos operadores usam uma solução antibacteriana (por exemplo, polimixina-B/bacitracina) para irrigar a bolsa durante a implantação do dispositivo. Além disso, muitos centros adotaram o uso rotineiro de antibióticos profiláticos pós-operatórios para reduzir o risco de infecções por DCEI. No entanto, nenhuma dessas estratégias foi avaliada em estudos clínicos randomizados. A solução de irrigação antibacteriana é cara e os antibióticos orais estão associados a um risco pequeno, mas clinicamente importante, de efeitos adversos, incluindo infecção por Clostridium difficile. Portanto, estudos prospectivos randomizados são necessários para avaliar a eficácia, segurança e custo-efetividade do enxágue antibacteriano intraoperatório e antibióticos orais pós-operatórios.

Resumo do significado: As infecções de DCEI constituem complicações importantes de implantes ou revisões de dispositivos e estão se tornando cada vez mais prevalentes. As infecções estão associadas ao aumento da morbidade, mortalidade e custo, e são muito difíceis de tratar. Estudos recentes exploraram maneiras de reduzir a incidência de infecções por DCEI, e o uso do envelope antibacteriano TYRX surgiu como uma estratégia potencial de prevenção. Outras estratégias, incluindo irrigação antibacteriana intraoperatória e antibióticos orais pós-operatórios, são comumente usadas, apesar da falta de estudos prospectivos documentando eficácia, segurança e custo-efetividade. Nós e outros relatamos uma incidência muito baixa (<1%) de infecções por DCEI em pacientes de alto risco que receberam o envelope antibacteriano TYRX. Uma possibilidade intrigante é que o envelope antibacteriano pode ser usado em vez de enxaguatório antibacteriano intraoperatório e antibióticos orais pós-operatórios. Portanto, existe uma importante lacuna de conhecimento sobre as melhores práticas para prevenir infecções por DCEI em indivíduos de alto risco.

2.0 Justificativa e Objetivos Específicos

OBJETIVO ESPECÍFICO: testar a hipótese de que o uso do envelope antibacteriano TYRX sozinho não é inferior a uma estratégia usando o envelope antibacteriano e irrigante antibacteriano intraoperatório e antibióticos orais pós-operatórios para a redução de infecções de dispositivos cardíacos implantáveis ​​em pacientes com ≥2 fatores de risco para infecção .

As infecções por DCEI são complicações devastadoras, mas potencialmente evitáveis. Anteriormente, realizamos um estudo retrospectivo do envelope antibacteriano TYRX e descobrimos que o uso do dispositivo em pacientes com ≥2 fatores de risco para infecção por DCEI foi associado a uma taxa de infecção marcadamente diminuída (0,4% com o dispositivo versus 3% sem, razão de chances ajustada [intervalo de confiança de 95%]: 0,09 [0,01 a 0,73], P = 0,02). Todos os pacientes em nosso estudo anterior tiveram irrigação intraoperatória da bolsa do dispositivo com solução de polimixina-B/bacitracina e receberam antibióticos orais pós-operatórios de rotina consistentes com as práticas locais. No entanto, se o uso de irrigação intraoperatória e antibióticos pós-operatórios reduz o risco de infecção não foi avaliado em estudos prospectivos randomizados. Além disso, não se sabe se esses tratamentos oferecem algum benefício incremental sobre o uso do envelope antibacteriano TYRX sozinho.

Dado o custo significativo da solução de polimixina-B/bacitracina e as preocupações com o uso desnecessário de antibióticos orais e microrganismos resistentes emergentes, é extremamente importante estabelecer se esses tratamentos oferecem algum benefício incremental para pacientes com alto risco de infecção por DCEI que estão recebendo o tratamento. Envelope antibacteriano TYRX. O Objetivo Específico deste estudo será testar prospectivamente a hipótese de que uma estratégia de redução do risco de infecção usando o envelope antibacteriano TYRX sozinho não é inferior a uma estratégia usando o envelope com irrigante antibacteriano intraoperatório e antibióticos orais pós-operatórios em pacientes submetidos a um procedimento DCEI que tenham pelo menos 2 fatores de risco de infecção por DCEI.

3.0 Estudos anteriores em animais e humanos

O envelope antibacteriano TYRX efetivamente preveniu infecções por DCEI em um modelo animal. Em um modelo animal de inoculação bacteriana direta no bolso do dispositivo, o envelope antibacteriano TYRX mostrou excelente atividade contra Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli e Acinetobacter baumannii. É importante ressaltar que os níveis sistêmicos de minociclina e rifampicina eram indetectáveis.

O uso do envelope antibacteriano TYRX foi associado a uma incidência reduzida de infecções por DCEI em estudos retrospectivos de pacientes de alto risco. Em um estudo multicêntrico, o uso do envelope antibacteriano TYRX foi associado a um baixo risco de infecções por DCEI (0,5%). No entanto, o período de acompanhamento relativamente curto (média: 1,9 meses) e a falta de um braço de controle limitaram a interpretação dos resultados do estudo. Conduzimos um estudo retrospectivo controlado do envelope antibacteriano TYRX em pacientes com pelo menos 2 fatores de risco de infecção por DCEI em nossa instituição. Entre 260 destinatários do envelope TYRX, a incidência de infecção DCEI após um período médio de acompanhamento de 18,7 meses foi de 0,4%, em comparação com 3% em 639 controles de alto risco que não receberam o envelope (razão de chances ajustada: 0,09, 95% de confiança intervalo 0,01 a 0,73, P = 0,02). Outro estudo retrospectivo em um centro de alto volume constatou que a prevalência de infecções por DCEI diminuiu de 1,5% para 0,6% depois que o envelope antibacteriano TYRX foi instituído na prática (P = 0,03).

Com base nesses e em outros estudos, foi concebido o Estudo Mundial Randomizado de Envelope de Antibióticos para Prevenção de Infecções por CIED (WRAP-IT). Este estudo histórico avaliará prospectivamente a eficácia do envelope antibacteriano TYRX-A. No entanto, nosso estudo proposto será complementar ao estudo WRAP-IT porque avaliaremos especificamente se o envelope antibacteriano TYRX-A sozinho oferece ampla proteção contra infecções por DCEI sem o uso de solução antibacteriana intraoperatória e antibióticos orais pós-operatórios.

6.0 Procedimentos de estudo

Implantação e acompanhamento do dispositivo. Os procedimentos do CIED serão realizados de acordo com as diretrizes práticas estabelecidas. Procedimentos perioperatórios para reduzir o risco de infecção de DCEI, incluindo preparação ideal da pele e antibióticos intravenosos (cefazolina ou vancomicina), serão aplicados a todos os pacientes. Todos os pacientes receberão o envelope antibacteriano absorvível TYRX. Os pacientes randomizados para o braço de irrigação antibacteriana intraoperatória/antibiótico oral pós-operatório (controle) serão submetidos à irrigação da bolsa do dispositivo com até 1 litro de solução de polimixina-B/bacitracina. Os pacientes no braço de controle também receberão 3 dias de antibióticos orais pós-operatórios (cefalexina 500 mg 3 vezes ao dia, clindamicina 300 mg 3 vezes ao dia ou levofloxacina 500 mg uma vez ao dia) de acordo com a prática de solicitação de rotina do investigador com discrição para cada paciente individual. Os pacientes randomizados para o braço experimental não receberão irrigação antibacteriana intraoperatória (será permitido até 1 litro de irrigação salina estéril), nem antibióticos orais pós-operatórios.

Todos os pacientes serão acompanhados após seus procedimentos de acordo com as diretrizes práticas estabelecidas. No mínimo, os pacientes serão vistos 4 semanas após o procedimento para uma verificação da ferida, aos 6 meses e depois a cada ano ou com mais frequência, conforme determinado pelo estado clínico de cada paciente. Uma fotografia digital do bolso do dispositivo será capturada na visita pós-operatória de 4 semanas. Além disso, a enfermeira do estudo telefonará para cada paciente 3 meses após a implantação para avaliar sintomas e sinais de infecção. Para os fins do estudo, os pacientes continuarão a ser acompanhados por no mínimo 6 meses após o procedimento, mas dados adicionais de acompanhamento após seis meses podem ser coletados continuamente até o encerramento do estudo.

Determinação do endpoint primário: infecção por DCEI após um período mínimo de acompanhamento de 6 meses. O endpoint primário do estudo será a infecção do CIED, resultando na remoção completa do sistema do DCI, terapia antibiótica em pacientes que não são candidatos à remoção do sistema ou morte devido à infecção do DCEI. Para evitar o viés de detecção, aplicaremos prospectivamente os critérios para a definição do desfecho primário e pediremos aos médicos assistentes que documentem minuciosamente os achados objetivos.

Exemplos de sinais objetivos de infecção por DCEI.

Achados objetivos da infecção por DCEI

• Febre ou leucocitose sem explicação alternativa (por exemplo, infecção do trato urinário ou pneumonia)
• Sensibilidade, eritema ou calor no local do gerador de pulso
• Descarga purulenta do local do gerador de pulso (de incisão ou fístula)
• Culturas positivas de sangue ou local do gerador de pulso
• Vegetação aderente ao hardware CIED
• Material purulento dentro da bolsa do gerador de pulsos na reoperação

Uma fotografia digital do bolso do dispositivo será capturada rotineiramente na visita pós-operatória e sempre que a infecção por DCEI for considerada. Em caso de suspeita de infecção por DCEI, os médicos assistentes serão fortemente encorajados a obter hemoculturas periféricas antes do início da terapia antibiótica e culturas intraoperatórias durante a remoção do sistema de DCEI. Um painel de 3 médicos no centro de coordenação que estão cegos para a designação do estudo (experimental versus controle) julgará independentemente os resultados em "tempo real" e votará se os critérios para infecção por DCEI foram ou não atendidos. Uma pequena infecção superficial da incisão que não envolve a bolsa do gerador, não resulta em nenhum sintoma ou sinal sistêmico e é tratada com observação ou um curto período de antibióticos orais, não será contada como uma infecção DCEI, mas será considerado um desfecho secundário.

Supervisão do estudo: O investigador principal em cada visão do estudo será responsável por todos os aspectos do estudo em seus respectivos locais. Para garantir a fidelidade com o protocolo do estudo, um coordenador de estudo independente na Vanderbilt University que não está diretamente envolvido com o estudo revisará no início do estudo e primeiro paciente inscrito em cada local e, em seguida, uma seleção aleatória (10%) de registros de pacientes em cada local (incluindo a Vanderbilt University) de forma contínua estabelecida pelo acordo de monitoramento durante toda a duração do estudo, e preparar trimestralmente um relatório para o investigador principal do estudo.