心臓埋め込み型電子機器の感染を防ぐための周術期の抗生物質療法。 (ENVELOPE)

1.0 背景

植え込み型心臓除細動器 (ICD) および心臓再同期療法 (CRT) を提供できるデバイスの使用が拡大したことにより、毎年植え込まれる心臓植え込み型電子機器 (CIED) の数は過去 20 年間で急速に増加しています。 CIED は、複数の併存疾患を持つ高齢患者にますます利用されるようになっています。 その結果、発電機の埋め込み部位 (ポケット) および/または血管内リードが関与する感染症として定義される CIED 感染症がますます蔓延し、感染症の増加率は CIED 処置の増加率を上回っています。 CIED 感染の発生率の増加は、主に今日の CIED 患者の医療の複雑さにより、デバイスの埋め込みの増加を上回っています。 これらの壊滅的な合併症は、かなりの費用、罹患率、および死亡率に関連しています。 CIED 感染症患者の短期死亡率と長期死亡率の両方のオッズは少なくとも 2 倍であり、女性の長期生存率は特に低い。

CIED 感染症の患者固有の危険因子は、複数の登録および症例対照研究で調べられています。 少なくとも 2 つの危険因子を持つ患者の場合、報告されている CIED 感染の発生率は 2 ～ 3% です。 これらの感染症の管理は複雑で費用がかかります。 管理の基本は、感染したすべてのハードウェアを可能な限り完全に取り除くことですが、それ自体が患者に重大なリスクをもたらします。 したがって、感染症の予防は非常に重要です。

CIED 感染を減らすためのベスト プラクティスは、活発に研究されている分野です。 ほとんどの感染症は、デバイスの移植または修正時の細菌の播種の結果として発生するため、厳密な無菌技術への細心の注意が必須です。 最適な皮膚の準備と周術期の抗生物質の静脈内投与は、無作為対照研究でCIED感染率の低下と関連しています。 さらに、いくつかの最近のレトロスペクティブ研究では、ミノサイクリンとリファンピンを含浸させた TYRX 抗菌エンベロープが感染症の軽減に重要な役割を果たしていることが示唆されています。 このデバイスは、2 つのポリプロピレン メッシュ シートを 3 mm の継ぎ目で 3 面で接合したもので構成され、ペースメーカーと ICD パルス ジェネレータに対応する 2 つのサイズが用意されています。 このポリプロピレン エンベロープは、生体吸収性ポリアリレート ポリマーから約 7 日間にわたってミノサイクリンとリファンピンを CIED ジェネレーター ポケットに直接放出します。

最適な皮膚の準備と周術期の抗生物質の静脈内投与は別として、CIED 感染のリスクを軽減するための他の実践は大きく異なります。 多くのオペレーターは、抗菌ソリューション (例えば、ポリミキシン B/バシトラシン) を使用して、デバイスの移植中にポケットを洗浄します。 さらに、多くのセンターでは、CIED 感染のリスクを軽減するために、予防的術後抗生物質のルーチン使用を採用しています。 ただし、これらの戦略はいずれも無作為臨床試験で評価されていません。 抗菌洗浄液は高価であり、経口抗生物質は、クロストリジウム・ディフィシル感染を含む、わずかではあるが臨床的に重要な副作用のリスクと関連しています。 したがって、術中の抗菌リンスと術後の経口抗生物質の有効性、安全性、および費用対効果を評価するには、ランダム化前向き研究が必要です。

重要性の要約: CIED 感染は、デバイスの移植または修正の主要な合併症を構成し、ますます蔓延しています。 感染症は、罹患率、死亡率、および費用の増加と関連しており、治療が非常に困難です。 最近の研究では、CIED 感染の発生率を減らす方法が調査されており、TYRX 抗菌エンベロープの使用が予防のための潜在的な戦略として浮上しています。 有効性、安全性、および費用対効果を文書化した前向き研究がないにもかかわらず、術中の抗菌洗浄や術後の経口抗生物質などの他の戦略が一般的に使用されています。 私たちと他の研究者は、TYRX 抗菌エンベロープを投与されたハイリスク患者における CIED 感染の発生率が非常に低い (<1%) ことを報告しています。 1 つの興味深い可能性は、術中の抗菌リンスと術後の経口抗生物質の代わりに抗菌エンベロープを使用できることです。 したがって、リスクの高い個人の CIED 感染を防ぐためのベスト プラクティスについては、重要な知識のギャップが存在します。

2.0 根拠と具体的な目的

具体的な目的: TYRX 抗菌エンベロープ単独の使用は、感染の危険因子が 2 つ以上ある患者の心臓埋め込み型デバイスの感染を減らすために、抗菌エンベロープと術中抗菌洗浄剤および術後経口抗生物質を使用する戦略に劣らないという仮説を検証すること.

CIED 感染症は壊滅的ですが、潜在的に予防可能な合併症です。 以前に TYRX 抗菌エンベロープのレトロスペクティブ研究を実施し、CIED 感染の危険因子が 2 つ以上ある患者にデバイスを使用すると、感染率が著しく低下することがわかりました (デバイスを使用した場合の 0.4% に対して、デバイスを使用しない場合の 3%、調整済みオッズ比)。 [95% 信頼区間]: 0.09 [0.01 ～ 0.73]、P =0.02)。 私たちの以前の研究のすべての患者は、ポリミキシン-B /バシトラシン溶液でデバイスポケットの術中洗浄を受け、地元の慣行と一致するルーチンの術後経口抗生物質を受けました。 しかし、術中の洗浄剤および術後の抗生物質の使用が感染のリスクを低下させるかどうかは、前向きランダム化試験では評価されていません。 さらに、これらの治療法が TYRX 抗菌エンベロープのみを使用する場合よりも増加する利点があるかどうかは不明です。

ポリミキシン B/バシトラシン溶液の多額の費用と、経口抗生物質の不必要な使用と耐性微生物の出現に対する懸念を考慮すると、これらの治療法が CIED 感染のリスクが高く、治療を受けている患者に何らかの追加的利益をもたらすかどうかを確立することが非常に重要です。 TYRX 抗菌エンベロープ。 この研究の具体的な目的は、TYRX 抗菌エンベロープのみを使用した感染リスク低減戦略は、CIED 手術を受けている患者において術中抗菌洗浄剤および術後経口抗生物質を含むエンベロープを使用した戦略よりも劣っていないという仮説を前向きに検証することです。少なくとも 2 つの CIED 感染危険因子。

3.0 以前の動物およびヒト研究

TYRX 抗菌エンベロープは、動物モデルで CIED 感染を効果的に防ぎました。 デバイスのポケットに細菌を直接接種する動物モデルでは、TYRX 抗菌エンベロープは表皮ブドウ球菌、ブドウ球菌キャピティス、大腸菌、およびアシネトバクター バウマニに対して優れた活性を示しました。 重要なことに、ミノサイクリンとリファンピンの全身レベルは検出されませんでした。

TYRX 抗菌エンベロープの使用は、ハイリスク患者のレトロスペクティブ研究で CIED 感染の発生率の低下と関連付けられています。 多施設試験では、TYRX 抗菌エンベロープの使用は CIED 感染の低リスク (0.5%) と関連していました。 しかし、比較的短い追跡期間 (平均: 1.9 か月) と対照群の欠如により、研究結果の解釈が制限されました。 私たちは、当施設で少なくとも 2 つの CIED 感染危険因子を持つ患者を対象に、TYRX 抗菌エンベロープの遡及的対照研究を実施しました。 260 人の TYRX エンベロープ受信者では、平均 18.7 か月の追跡期間後の CIED 感染の発生率は 0.4% であったのに対し、エンベロープを受信しなかった 639 人のハイリスク コントロールでは 3% でした (調整オッズ比: 0.09、95% 信頼度間隔 0.01 から 0.73、P =0.02)。 大容量センターでの別のレトロスペクティブ研究では、TYRX 抗菌エンベロープが実用化された後、CIED 感染の有病率が 1.5% から 0.6% に減少したことがわかりました (P = 0.03)。

これらおよびその他の研究に基づいて、Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT) が考案されました。 この画期的な試験では、TYRX-A 抗菌エンベロープの有効性を前向きに評価します。 ただし、TYRX-A抗菌エンベロープだけで、術中抗菌溶液や術後経口抗生物質を使用せずにCIED感染に対して十分な保護を提供するかどうかを具体的に評価するため、提案された研究はWRAP-IT試験を補完するものになります。

6.0 試験手順

デバイスの移植とフォローアップ。 CIED 手順は、確立された実践ガイドラインに従って実行されます。 最適な皮膚の準備と静脈内抗生物質（セファゾリンまたはバンコマイシン）を含むCIED感染のリスクを軽減するための周術期手順は、すべての患者に適用されます。 すべての患者は、TYRX 吸収性抗菌エンベロープを受け取ります。 術中抗菌洗浄剤/術後経口抗生物質 (対照) 群に無作為に割り付けられた患者は、最大 1 リットルのポリミキシン B/バシトラシン溶液でデバイス ポケットの洗浄を受けます。 対照群の患者は、術後の経口抗生物質（セファレキシン 500mg を 1 日 3 回、クリンダマイシン 300mg を 1 日 3 回、またはレボフロキサシン 500mg を 1 日 1 回）を 3 日間受けます。 実験群に無作為に割り付けられた患者は、術中の抗菌洗浄 (最大 1 リットルの滅菌生理食塩水洗浄が許可されます) も、術後の経口抗生物質も受けません。

すべての患者は、確立された実践ガイドラインに従って、手順の後に追跡されます。 最低でも、処置後 4 週間、6 か月後に患者を診察し、その後は各患者の臨床状態に応じて毎年またはそれ以上の頻度で診察を受けます。 デバイス ポケットのデジタル写真は、4 週間の術後訪問時にキャプチャされます。 さらに、治験担当看護師は、感染の症状および徴候を評価するために、埋め込みから 3 か月後に各患者に電話をかけます。 研究の目的のために、患者は処置後最低6か月間追跡され続けますが、6か月後の追加の追跡データは、研究が終了するまで継続的に収集される場合があります。

主要評価項目の確認: 最低 6 か月の追跡期間後の CIED 感染。 試験の主要エンドポイントは、CIED システムの完全な除去、システム除去の候補ではない患者への抗生物質療法、または CIED 感染による死亡に至る CIED 感染です。 検出バイアスを回避するために、主要エンドポイントの定義基準を前向きに適用し、主治医に客観的な結果を徹底的に文書化するよう依頼します。

CIED感染の客観的兆候の例。

CIED感染の客観的所見

• 別の説明のない発熱または白血球増加症（尿路感染症または肺炎など）
• パルスジェネレータ部位の圧痛、紅斑、または熱感
• パルスジェネレータ部位からの化膿性分泌物 (切開または瘻孔から)
• 陽性の血液またはパルス発生器部位の培養
• CIEDハードウェアに付着した植生
• 再手術時のパルスジェネレータポケット内の化膿性物質

デバイス ポケットのデジタル写真は、術後の来院時および CIED 感染が考慮されるたびに定期的にキャプチャされます。 CIED 感染が疑われる場合、治療を担当する医師は、抗生物質治療を開始する前に末梢血培養を取得し、CIED システムの除去中に術中培養を行うことを強くお勧めします。 調整センターの 3 人の医師からなるパネルは、研究割り当て (実験対対照) を知らされておらず、結果を「リアルタイム」で独立して判断し、CIED 感染の基準が満たされているかどうかを投票します。 ジェネレーターポケットを含まず、全身症状や徴候を引き起こさず、観察または短期間の経口抗生物質で治療される切開の軽度の表面感染は、CIED 感染としてはカウントされませんが、二次エンドポイントと見なされます。

研究の監督: 各研究サイトの主任研究者は、それぞれのサイトでの研究のすべての側面に責任を負います。 研究プロトコルの忠実性を確保するために、研究に直接関与していないヴァンダービルト大学の独立した研究コーディネーターが、研究の開始時および各サイトに登録された最初の患者をレビューし、その後、患者記録の無作為選択 (10%) を行います。調査期間中、監視契約によって設定された継続的なベースで各サイト (ヴァンダービルト大学を含む) で調査し、四半期ごとに調査の主任研究者向けにレポートを作成します。