Peroperativ antibiotikabehandling for å forhindre hjerteimplanterbare elektroniske enheters infeksjoner. (ENVELOPE)

1.0 Bakgrunn

Antall hjerteimplanterbare elektroniske enheter (CIED-er) som implanteres hvert år har vokst raskt de siste to tiårene, hovedsakelig på grunn av økende bruk av implanterbare hjerte-defibrillatorer (ICD) og enheter som er i stand til å levere kardial resynkroniseringsterapi (CRT). CIED-er har i økende grad blitt brukt hos eldre pasienter med flere medisinske komorbiditeter. Som et resultat av dette har CIED-infeksjoner, definert som infeksjoner som involverer generatorimplantasjonsstedet (lomme) og/eller intravaskulære ledninger, blitt stadig mer utbredt, med veksthastigheten i infeksjoner som overgår CIED-prosedyrene. Økningen i forekomst av CIED-infeksjoner har overgått veksten i enhetsimplantasjon, i stor grad på grunn av den medisinske kompleksiteten til dagens CIED-pasienter. Disse ødeleggende komplikasjonene er forbundet med betydelige kostnader, sykelighet og dødelighet. Oddsen for både kortsiktig og langsiktig dødelighet er minst doblet hos pasienter som lider av CIED-infeksjoner, og langtidsoverlevelsen er spesielt dårlig hos kvinner.

Pasientspesifikke risikofaktorer for CIED-infeksjoner har blitt undersøkt i flere registre og case-kontrollstudier. For pasienter med minst to risikofaktorer er den rapporterte forekomsten av CIED-infeksjon 2-3 %. Håndtering av disse infeksjonene er kompleks og kostbar. Hjørnesteinen i ledelsen er fullstendig fjerning av all infisert maskinvare når det er mulig, noe som i seg selv utgjør betydelig risiko for pasienter. Derfor er forebygging av infeksjoner avgjørende.

Beste praksis for å redusere CIED-infeksjoner er et aktivt forskningsområde. Siden de fleste infeksjoner oppstår som et resultat av bakteriell såing på tidspunktet for implantering eller revisjon av enheten, er nøye oppmerksomhet på streng sterilteknikk obligatorisk. Optimal hudforberedelse og perioperative intravenøse antibiotika har vært assosiert med redusert forekomst av CIED-infeksjoner i randomiserte kontrollerte studier. I tillegg har flere nyere retrospektive studier antydet en viktig rolle for den minocyklin- og rifampinimpregnerte TYRX antibakterielle konvolutten for å redusere infeksjoner. Enheten består av 2 nettingark av polypropylen som er sammenføyd på 3 sider med en 3 mm søm og er tilgjengelig i 2 størrelser for å gi plass til pacemaker og ICD-pulsgeneratorer. Denne polypropylenkonvolutten frigjør minocyklin og rifampin fra en bioresorberbar polyarylatpolymer over ca. 7 dager, direkte inn i CIED-generatorlommen.

Bortsett fra optimal hudforberedelse og perioperative intravenøse antibiotika, varierer andre metoder for å redusere risikoen for CIED-infeksjoner mye. Mange operatører bruker en antibakteriell løsning (f.eks. polymyxin-B/bacitracin) for å skylle lommen under implantasjon av enheten. I tillegg har mange sentre tatt i bruk rutinemessig bruk av profylaktisk postoperativ antibiotika for å redusere risikoen for CIED-infeksjoner. Ingen av disse strategiene har imidlertid blitt evaluert i randomiserte kliniske studier. Antibakteriell vanningsløsning er dyr, og orale antibiotika er assosiert med en liten, men klinisk viktig risiko for bivirkninger, inkludert Clostridium difficile-infeksjon. Derfor er det nødvendig med prospektive randomiserte studier for å evaluere effektiviteten, sikkerheten og kostnadseffektiviteten til intraoperativ antibakteriell skylling og postoperativ oral antibiotika.

Sammendrag av betydning: CIED-infeksjoner utgjør store komplikasjoner ved implantasjoner eller revisjoner av utstyr og blir stadig mer utbredt. Infeksjoner er assosiert med økt sykelighet, dødelighet og kostnader, og er svært vanskelig å behandle. Nyere studier har utforsket måter å redusere forekomsten av CIED-infeksjoner på, og bruk av TYRX antibakteriell konvolutt har dukket opp som en potensiell strategi for forebygging. Andre strategier inkludert intraoperativ antibakteriell vanning og postoperativ oral antibiotika brukes ofte til tross for mangelen på prospektive studier som dokumenterer effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet. Vi og andre har rapportert en svært lav forekomst (<1%) av CIED-infeksjoner hos høyrisikopasienter som får TYRX antibakteriell konvolutt. En spennende mulighet er at den antibakterielle konvolutten kan brukes i stedet for intraoperativ antibakteriell skylling og postoperativ oral antibiotika. Derfor eksisterer det et viktig kunnskapshull om beste praksis for å forhindre CIED-infeksjoner hos personer med høy risiko.

2.0 Begrunnelse og spesifikke mål

SPESIFIKKE MÅL: å teste hypotesen om at bruken av den antibakterielle konvolutten TYRX alene er ikke dårligere enn en strategi som bruker den antibakterielle konvolutten og intraoperativt antibakterielt irrigasjonsmiddel og postoperative orale antibiotika for å redusere hjerte-implanterbare enhetsinfeksjoner hos pasienter med ≥2 risikofaktorer for infeksjon .

CIED-infeksjoner er ødeleggende, men potensielt forebyggbare komplikasjoner. Vi har tidligere utført en retrospektiv studie av TYRX antibakterielle konvolutt og fant at bruk av enheten hos pasienter med ≥2 risikofaktorer for CIED-infeksjon var assosiert med en markant redusert infeksjonsrate (0,4 % med enheten versus 3 % uten, justert odds ratio [95 % konfidensintervall]: 0,09 [0,01 til 0,73], P =0,02). Alle pasientene i vår forrige studie hadde intraoperativ irrigasjon av enhetslommen med polymyxin-B/bacitracin-løsning og fikk rutinemessige postoperative orale antibiotika i samsvar med lokal praksis. Hvorvidt bruk av intraoperativ irrigant og postoperativ antibiotika reduserer risikoen for infeksjon er imidlertid ikke evaluert i prospektive, randomiserte studier. Dessuten er det ukjent om disse behandlingene gir noen inkrementell fordel i forhold til bruken av den antibakterielle TYRX-konvolutten alene.

Gitt de betydelige kostnadene for polymyxin-B/bacitracin-løsning og bekymringer over unødvendig bruk av orale antibiotika og nye resistente mikroorganismer, er det kritisk viktig å fastslå om disse behandlingene gir noen økt fordel for pasienter med høy risiko for en CIED-infeksjon som mottar TYRX antibakteriell konvolutt. Det spesifikke målet med denne studien vil være å prospektivt teste hypotesen om at en infeksjonsrisikoreduksjonsstrategi ved bruk av TYRX antibakteriell konvolutt alene er ikke dårligere enn en strategi som bruker konvolutten med intraoperativt antibakterielt irrigasjonsmiddel og postoperative orale antibiotika hos pasienter som gjennomgår en CIED-prosedyre som har minst 2 CIED-infeksjonsrisikofaktorer.

3.0 Tidligere dyre- og menneskestudier

Den antibakterielle TYRX-konvolutten forhindret effektivt CIED-infeksjoner i en dyremodell. I en dyremodell av direkte bakteriell inokulering i enhetslommen, viste den antibakterielle TYRX-konvolutten utmerket aktivitet mot Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli og Acinetobacter baumannii. Det er viktig at systemiske nivåer av minocyklin og rifampin ikke kunne påvises.

Bruk av TYRX antibakteriell konvolutt har vært assosiert med redusert forekomst av CIED-infeksjoner i retrospektive studier av høyrisikopasienter. I en multisenterstudie var bruk av TYRX antibakteriell konvolutt assosiert med lav risiko for CIED-infeksjoner (0,5 %). Den relativt korte oppfølgingsperioden (gjennomsnitt: 1,9 måneder) og mangel på kontrollarm begrenset imidlertid tolkningen av studiens resultater. Vi utførte en retrospektiv kontrollert studie av TYRX antibakteriell konvolutt hos pasienter med minst 2 CIED-infeksjonsrisikofaktorer ved vår institusjon. Blant 260 TYRX-konvoluttmottakere var forekomsten av CIED-infeksjon etter en gjennomsnittlig 18,7 måneders oppfølgingsperiode 0,4 %, sammenlignet med 3 % i 639 høyrisikokontroller som ikke mottok konvolutten (justert oddsratio: 0,09, 95 % konfidens) intervall 0,01 til 0,73, P = 0,02). En annen retrospektiv studie ved et høyvolumsenter fant at prevalensen av CIED-infeksjoner sank fra 1,5 % til 0,6 % etter at den antibakterielle TYRX-konvolutten ble satt i bruk (P = 0,03).

Basert på disse og andre studier ble Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT) unnfanget. Denne landemerkestudien vil prospektivt evaluere effektiviteten til TYRX-A antibakteriell konvolutt. Imidlertid vil vår foreslåtte studie være komplementær til WRAP-IT-studien fordi vi spesifikt vil evaluere om den antibakterielle konvolutten TYRX-A alene gir god beskyttelse mot CIED-infeksjoner uten bruk av intraoperativ antibakteriell løsning og postoperativ oral antibiotika.

6.0 Studieprosedyrer

Enhetsimplantasjon og oppfølging. CIED-prosedyrer vil bli utført i samsvar med etablerte retningslinjer for praksis. Perioperative prosedyrer for å redusere risikoen for CIED-infeksjon, inkludert optimal hudforberedelse og intravenøse antibiotika (cefazolin eller vankomycin) vil bli brukt på alle pasienter. Alle pasienter vil motta den TYRX-absorberbare antibakterielle konvolutten. Pasienter som er randomisert til den intraoperative antibakterielle irriganten/postoperative orale antibiotika-armen (kontroll) vil gjennomgå irrigasjon av enhetslommen med opptil 1 liter polymyxin-B/bacitracin-løsning. Pasienter i kontrollarmen vil også motta 3 dager med postoperative orale antibiotika (cefaleksin 500 mg 3 ganger daglig, klindamycin 300 mg 3 ganger daglig, eller levofloxacin 500 mg en gang daglig) i henhold til rutinemessige bestillingspraksis for etterforskeren med skjønn for hver enkelt pasient. Pasienter som er randomisert til den eksperimentelle armen vil ikke motta intraoperativ antibakteriell irrigasjon (vil tillates irrigasjon på opptil 1 liter sterilt saltvann), og heller ikke postoperative orale antibiotika.

Alle pasienter vil bli fulgt etter prosedyrene i henhold til etablerte retningslinjer for praksis. Pasienter vil minimum bli sett 4 uker etter prosedyren for en sårsjekk, etter 6 måneder, og deretter hvert år eller oftere som diktert av hver pasients kliniske status. Et digitalt fotografi av enhetslommen vil bli tatt ved det 4-ukers postoperative besøket. I tillegg vil studiesykepleieren ringe hver pasient 3 måneder etter implantasjon for å vurdere for symptomer og tegn på infeksjon. For formålet med studien vil pasienter fortsette å bli fulgt i minimum 6 måneder etter prosedyren, men ytterligere oppfølgingsdata etter seks måneder kan samles inn kontinuerlig inntil studien avsluttes.

Fastsettelse av det primære endepunktet: CIED-infeksjon etter en minimum 6-måneders oppfølgingsperiode. Det primære studiens endepunkt vil være CIED-infeksjon som resulterer i fullstendig fjerning av CIED-systemet, antibiotikabehandling hos pasienter som ikke er kandidater for systemfjerning, eller død på grunn av CIED-infeksjon. For å unngå deteksjonsskjevhet vil vi prospektivt anvende kriterier for definisjon av det primære endepunktet og be behandlende leger om å dokumentere objektive funn grundig.

Eksempler på objektive tegn på CIED-infeksjon.

Objektive funn av CIED-infeksjon

• Feber eller leukocytose uten en alternativ forklaring (f.eks. urinveisinfeksjon eller lungebetennelse)
• Ømhet, erytem eller varme på stedet for pulsgeneratoren
• Purulent utladning fra pulsgeneratorstedet (fra snitt eller fistel)
• Positive blod- eller pulsgeneratorkulturer
• Vegetasjon som holder seg til CIED-maskinvare
• Purulent materiale i pulsgeneratorlommen ved reoperasjon

Et digitalt fotografi av enhetslommen vil bli tatt rutinemessig ved det postoperative besøket og når CIED-infeksjon er en vurdering. Ved mistanke om CIED-infeksjon vil behandlende leger bli sterkt oppfordret til å skaffe perifere blodkulturer før oppstart av antibiotikabehandling og intraoperative kulturer under fjerning av CIED-systemet. Et panel på 3 leger ved koordineringssenteret som er blindet for studieoppgaver (eksperimentell versus kontroll) vil uavhengig bedømme resultatene i "sanntid" og vil stemme om kriteriene for CIED-infeksjon er oppfylt eller ikke. En mindre overfladisk infeksjon av snittet som ikke involverer generatorlommen, ikke resulterer i noen systemiske symptomer eller tegn, og som behandles med enten observasjon eller en kort kur med orale antibiotika, vil ikke bli regnet som en CIED-infeksjon, men vil være betraktet som et sekundært endepunkt.

Studietilsyn: Hovedetterforskeren ved hvert studiested vil være ansvarlig for alle aspekter av studien på sine respektive steder. For å sikre troskap med studieprotokollen, vil en uavhengig studiekoordinator ved Vanderbilt University som ikke er direkte involvert i studien gjennomgå ved oppstart av studien og første pasient som registreres på hvert sted, og deretter et tilfeldig utvalg (10 %) av pasientjournaler på hvert sted (inkludert Vanderbilt University) på en kontinuerlig basis fastsatt av overvåkingsavtalen gjennom hele studiens varighet, og utarbeide kvartalsvis en rapport for studiens hovedetterforsker.