Terapia antibiotica perioperatoria per prevenire le infezioni da dispositivi elettronici impiantabili cardiaci. (ENVELOPE)

1.0 Cenni storici

Il numero di dispositivi elettronici impiantabili cardiaci (CIED) impiantati ogni anno è cresciuto rapidamente negli ultimi due decenni, in gran parte a causa dell'uso crescente di defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) e di dispositivi in ​​grado di erogare la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT). I CIED sono sempre più utilizzati nei pazienti più anziani con più comorbidità mediche. Di conseguenza, le infezioni da CIED, definite come infezioni che coinvolgono il sito di impianto del generatore (tasca) e/o gli elettrocateteri intravascolari, sono diventate sempre più diffuse, con un tasso di crescita delle infezioni che supera quello delle procedure CIED. L'aumento dell'incidenza delle infezioni da CIED ha superato la crescita dell'impianto di dispositivi, in gran parte a causa della complessità medica dei pazienti CIED di oggi. Queste complicanze devastanti sono associate a costi, morbilità e mortalità significativi. Le probabilità di mortalità sia a breve che a lungo termine sono almeno raddoppiate nei pazienti che soffrono di infezioni da CIED e la sopravvivenza a lungo termine è particolarmente scarsa nelle donne.

I fattori di rischio specifici del paziente per le infezioni da CIED sono stati esaminati in più registri e studi caso-controllo. Per i pazienti con almeno due fattori di rischio, l'incidenza riportata di infezione da CIED è del 2-3%. La gestione di queste infezioni è complessa e costosa. La pietra angolare della gestione è la completa rimozione di tutto l'hardware infetto quando possibile, che di per sé comporta rischi significativi per i pazienti. Pertanto la prevenzione delle infezioni è fondamentale.

Le migliori pratiche per ridurre le infezioni da CIED sono un'area di ricerca attiva. Poiché la maggior parte delle infezioni si verificano a seguito di semina batterica al momento dell'impianto o della revisione del dispositivo, è obbligatoria un'attenta attenzione alla rigorosa tecnica sterile. La preparazione ottimale della pelle e gli antibiotici per via endovenosa perioperatori sono stati associati a un tasso ridotto di infezioni da CIED in studi controllati randomizzati. Inoltre, diversi recenti studi retrospettivi hanno suggerito un ruolo importante dell'involucro antibatterico TYRX impregnato di minociclina e rifampicina nella riduzione delle infezioni. Il dispositivo è costituito da 2 fogli di rete in polipropilene uniti su 3 lati con una cucitura di 3 mm ed è disponibile in 2 misure per accogliere pacemaker e generatori di impulsi ICD. Questa busta in polipropilene rilascia minociclina e rifampicina da un polimero di poliarilato bioriassorbibile in circa 7 giorni, direttamente nella tasca del generatore CIED.

A parte la preparazione ottimale della pelle e gli antibiotici per via endovenosa perioperatori, altre pratiche per ridurre il rischio di infezioni da CIED variano ampiamente. Molti operatori utilizzano una soluzione antibatterica (ad es. polimixina-B/bacitracina) per irrigare la tasca durante l'impianto del dispositivo. Inoltre, molti centri hanno adottato l'uso routinario di profilassi antibiotica postoperatoria per ridurre il rischio di infezioni da CIED. Tuttavia, nessuna di queste strategie è stata valutata in studi clinici randomizzati. La soluzione di irrigazione antibatterica è costosa e gli antibiotici orali sono associati a un rischio piccolo ma clinicamente importante di effetti avversi, inclusa l'infezione da Clostridium difficile. Pertanto, sono necessari studi prospettici randomizzati per valutare l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia del risciacquo antibatterico intraoperatorio e degli antibiotici orali postoperatori.

Sintesi del significato: le infezioni da CIED costituiscono le principali complicanze degli impianti o delle revisioni del dispositivo e stanno diventando sempre più diffuse. Le infezioni sono associate a un aumento della morbilità, della mortalità e dei costi e sono molto difficili da trattare. Studi recenti hanno esplorato i modi per ridurre l'incidenza delle infezioni da CIED e l'uso dell'involucro antibatterico TYRX è emerso come una potenziale strategia per la prevenzione. Altre strategie, tra cui l'irrigazione antibatterica intraoperatoria e gli antibiotici orali postoperatori, sono comunemente utilizzate nonostante la mancanza di studi prospettici che documentino l'efficacia, la sicurezza e il rapporto costo-efficacia. Noi e altri abbiamo segnalato un'incidenza molto bassa (<1%) di infezioni da CIED in pazienti ad alto rischio trattati con la busta antibatterica TYRX. Una possibilità intrigante è che la busta antibatterica possa essere utilizzata al posto del risciacquo antibatterico intraoperatorio e degli antibiotici orali postoperatori. Pertanto, esiste un'importante lacuna conoscitiva sulle migliori pratiche per prevenire le infezioni da CIED in soggetti ad alto rischio.

2.0 Motivazioni e obiettivi specifici

OBIETTIVO SPECIFICO: verificare l'ipotesi che l'uso della sola busta antibatterica TYRX non sia inferiore a una strategia che utilizza la busta antibatterica e l'irrigante antibatterico intraoperatorio e gli antibiotici orali postoperatori per la riduzione delle infezioni del dispositivo cardiaco impiantabile in pazienti con ≥2 fattori di rischio per l'infezione .

Le infezioni da CIED sono complicanze devastanti ma potenzialmente prevenibili. In precedenza abbiamo condotto uno studio retrospettivo sull'involucro antibatterico TYRX e abbiamo riscontrato che l'uso del dispositivo in pazienti con ≥2 fattori di rischio per l'infezione da CIED era associato a un tasso di infezione marcatamente ridotto (0,4% con il dispositivo rispetto al 3% senza, odds ratio aggiustato [Intervallo di confidenza al 95%]: 0,09 [da 0,01 a 0,73], P = 0,02). Tutti i pazienti del nostro studio precedente avevano l'irrigazione intraoperatoria della tasca del dispositivo con una soluzione di polimixina-B/bacitracina e ricevevano antibiotici orali postoperatori di routine coerenti con le pratiche locali. Tuttavia, se l'uso di irriganti intraoperatori e antibiotici postoperatori riduca il rischio di infezione non è stato valutato in studi prospettici randomizzati. Inoltre, non è noto se questi trattamenti offrano vantaggi incrementali rispetto all'uso della sola busta antibatterica TYRX.

Dato il costo significativo della soluzione di polimixina-B/bacitracina e le preoccupazioni per l'uso non necessario di antibiotici orali e l'emergere di microrganismi resistenti, è di fondamentale importanza stabilire se questi trattamenti offrano benefici incrementali per i pazienti ad alto rischio di infezione da CIED che stanno ricevendo il Busta antibatterica TYRX. Lo scopo specifico di questo studio sarà quello di testare in modo prospettico l'ipotesi che una strategia di riduzione del rischio di infezione utilizzando la sola busta antibatterica TYRX sia non inferiore a una strategia che utilizza la busta con irrigante antibatterico intraoperatorio e antibiotici orali postoperatori in pazienti sottoposti a procedura CIED che hanno almeno 2 fattori di rischio di infezione da CIED.

3.0 Precedenti studi sugli animali e sull'uomo

L'involucro antibatterico TYRX ha prevenuto efficacemente le infezioni da CIED in un modello animale. In un modello animale di inoculazione batterica diretta nella tasca del dispositivo, l'involucro antibatterico TYRX ha mostrato un'eccellente attività contro Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus capitis, Escherichia coli e Acinetobacter baumannii. È importante sottolineare che i livelli sistemici di minociclina e rifampicina non erano rilevabili.

L'uso della busta antibatterica TYRX è stato associato a una ridotta incidenza di infezioni da CIED in studi retrospettivi su pazienti ad alto rischio. In uno studio multicentrico, l'uso della busta antibatterica TYRX è stato associato a un basso rischio di infezioni da CIED (0,5%). Tuttavia, il periodo di follow-up relativamente breve (media: 1,9 mesi) e la mancanza di un braccio di controllo hanno limitato l'interpretazione dei risultati dello studio. Abbiamo condotto uno studio retrospettivo controllato sull'involucro antibatterico TYRX in pazienti con almeno 2 fattori di rischio di infezione da CIED presso il nostro istituto. Tra i 260 destinatari della busta TYRX, l'incidenza di infezione da CIED dopo un periodo medio di follow-up di 18,7 mesi è stata dello 0,4%, rispetto al 3% nei 639 controlli ad alto rischio che non hanno ricevuto la busta (odds ratio aggiustato: 0,09, 95% di confidenza intervallo da 0,01 a 0,73, P = 0,02). Un altro studio retrospettivo presso un centro ad alto volume ha rilevato che la prevalenza delle infezioni da CIED è diminuita dall'1,5% allo 0,6% dopo che la busta antibatterica TYRX è stata istituita nella pratica (P = 0,03).

Sulla base di questi e altri studi, è stato concepito il Worldwide Randomized Antibiotic Envelope CIED Infection Prevention Trial (WRAP-IT). Questo studio fondamentale valuterà in modo prospettico l'efficacia della busta antibatterica TYRX-A. Tuttavia, il nostro studio proposto sarà complementare allo studio WRAP-IT perché valuteremo specificamente se l'involucro antibatterico TYRX-A da solo offre un'ampia protezione contro le infezioni da CIED senza l'uso di soluzione antibatterica intraoperatoria e antibiotici orali postoperatori.

6.0 Procedure dello studio

Impianto del dispositivo e follow-up. Le procedure CIED saranno eseguite in conformità con le linee guida pratiche stabilite. A tutti i pazienti verranno applicate procedure perioperatorie per ridurre il rischio di infezione da CIED, inclusa una preparazione ottimale della pelle e antibiotici per via endovenosa (cefazolina o vancomicina). Tutti i pazienti riceveranno la busta antibatterica assorbibile TYRX. I pazienti randomizzati al braccio irrigante antibatterico intraoperatorio/antibiotico orale postoperatorio (controllo) saranno sottoposti a irrigazione della tasca del dispositivo con una soluzione di polimixina-B/bacitracina fino a 1 litro. I pazienti nel braccio di controllo riceveranno anche 3 giorni di antibiotici orali postoperatori (cefalexina 500 mg 3 volte al giorno, clindamicina 300 mg 3 volte al giorno o levofloxacina 500 mg una volta al giorno) secondo la pratica di ordinazione di routine dello sperimentatore con discrezione per ogni singolo paziente. I pazienti randomizzati al braccio sperimentale non riceveranno irrigazione antibatterica intraoperatoria (sarà consentito fino a 1 litro di irrigazione salina sterile), né antibiotici orali postoperatori.

Tutti i pazienti saranno seguiti dopo le loro procedure secondo le linee guida pratiche stabilite. Come minimo, i pazienti saranno visitati 4 settimane dopo la procedura per un controllo della ferita, a 6 mesi e poi ogni anno o più frequentemente come dettato dallo stato clinico di ciascun paziente. Una fotografia digitale della tasca del dispositivo verrà catturata alla visita postoperatoria di 4 settimane. Inoltre, l'infermiere dello studio telefonerà a ciascun paziente 3 mesi dopo l'impianto per valutare sintomi e segni di infezione. Ai fini dello studio, i pazienti continueranno a essere seguiti per un minimo di 6 mesi dopo la procedura, ma ulteriori dati di follow-up dopo sei mesi potranno essere raccolti in modo continuo fino alla chiusura dello studio.

Accertamento dell'endpoint primario: infezione da CIED dopo un periodo minimo di follow-up di 6 mesi. L'endpoint primario dello studio sarà l'infezione da CIED con conseguente rimozione completa del sistema CIED, terapia antibiotica in pazienti che non sono candidati alla rimozione del sistema o decesso dovuto a infezione da CIED. Per evitare errori di rilevamento, applicheremo in modo prospettico i criteri per la definizione dell'endpoint primario e chiederemo ai medici curanti di documentare accuratamente i risultati oggettivi.

Esempi di segni oggettivi di infezione da CIED.

Rilievi oggettivi di infezione da CIED

• Febbre o leucocitosi senza una spiegazione alternativa (per es., infezione del tratto urinario o polmonite)
• Dolorabilità, eritema o calore nel sito del generatore di impulsi
• Secrezione purulenta dalla sede del generatore d'impulsi (da incisione o fistola)
• Colture positive del sangue o del sito del generatore di impulsi
• Vegetazione aderente all'hardware CIED
• Materiale purulento all'interno della tasca del generatore di impulsi al reintervento

Una fotografia digitale della tasca del dispositivo verrà acquisita di routine durante la visita postoperatoria e ogni volta che l'infezione da CIED è considerata. In caso di sospetta infezione da CIED, i medici curanti saranno fortemente incoraggiati a ottenere colture di sangue periferico prima dell'inizio della terapia antibiotica e colture intraoperatorie durante la rimozione del sistema CIED. Una giuria di 3 medici presso il centro di coordinamento che sono accecati dall'assegnazione dello studio (sperimentale rispetto a controllo) giudicherà in modo indipendente i risultati in "tempo reale" e voterà se i criteri per l'infezione da CIED sono stati soddisfatti o meno. Un'infezione superficiale minore dell'incisione che non coinvolge la tasca del generatore, non provoca sintomi o segni sistemici e viene trattata con l'osservazione o un breve ciclo di antibiotici orali, non sarà conteggiata come infezione da CIED ma sarà considerato un endpoint secondario.

Supervisione dello studio: il ricercatore principale in ogni vista dello studio sarà responsabile di tutti gli aspetti dello studio nei rispettivi siti. Per garantire la fedeltà al protocollo dello studio, un coordinatore dello studio indipendente presso la Vanderbilt University che non è direttamente coinvolto nello studio esaminerà all'inizio dello studio e il primo paziente arruolato in ciascun centro, quindi una selezione casuale (10%) delle cartelle dei pazienti presso ciascun centro (compresa la Vanderbilt University) su base continuativa stabilita dall'accordo di monitoraggio per tutta la durata dello studio e preparare trimestralmente un rapporto per il ricercatore principale dello studio.